Герпесвирусы: взаимодествие с клеткой-мишенью


Адсорбция и пенетрация герпесвирусов обеспечивает взаимодействие пептидов оболочки вириона с рецепторами поверхности клетки. При этом наблюдается слияние на поверхности клетки оболочки вириона с мембраной плазмы клетки. Нуклеокапсид транспортируется в область пор ядра клетки по неизвестным еще механизмам, тогда как суперкапсидные белки, функция которых пока неизвестна, изменяют клеточный метаболизм. При инфекции ВПГ-1 один из таких протеинов (продукт гена UL41 ), действуя в цитоплазме, ингибирует синтез протеинов хозяина, тогда как другой (продукт гена UL48 , V-16 ) является транскрипционным фактором, который входит в ядро и подготавливает транскрипционный каскад. Ранние альфа-гены, которые значительно отличаются у различных подсемейств герпесвирусов, регулируют последующую экспрессию генов транскриптационных и посттранскриптационных механизмов. Ранние бета-гены кодируют ДНК репликационный комплекс, а также различные энзимы, вовлеченные в изменение клеточного метаболизма, тогда как структурные белки вируса кодируются преимущественно поздними гамма-генами. Транскрипция направляется РНК-полимеразой II клетки-хозяина.

Синтез ДНК вируса осуществляется по механизму "катящегося кольца". Репликация ДНК ВПГ-1 происходит при наличии 7 продуктов генов: протеин, связывающийся с одноцепочечной ДНК; ДНК-полимераза, состоящая из 2 субъединиц; особый комплекс геликазы-праймазы из 3 белков. Гомологии этим белкам наблюдаются у всех герпесвирусов различных подсемейств. Вновь синтезированная ДНК упаковывается в капсид вируса внутри ядра, во что вовлекается несколько вирусных белков. Незрелые капсиды внутри ядра содержат специальные протеины, которые путем протеолитического расщепления способствуют их созреванию. Последующие этапы морфогенеза известны недостаточно. Нуклеокапсиды проникают через внутреннюю ядерную мембрану в перинуклеарное пространство, а затем покрытые оболочкой вирионы транспортируются путем экзоцитоза на поверхность клетки. По данным других исследователей, покрытые оболочкой вирионы в перинуклеарном пространстве при слиянии с внешней оболочкой ядерной мембраны теряют оболочку, которую нуклеокапсиды приобретают вновь в аппарате Гольджи . Только часть генов герпесвирусов используется для цикла репликации in vitro, остальные, по-видимому, в условиях in vivo.

Альтернативу продуктивному циклу и последующей гибели инфицированной клетки представляет латентная инфекция. Развитие латентной инфекции и поддержание состояния латенции еще недостаточно расшифрованы, но то, что известно, свидетельствует в пользу механизма, при котором отсутствие экспрессии ранних генов ведет к персистенции генома как циркулярного эписомного элемента. Изменение транскриптационного фактора в латентно инфицированной клетке вследствие внешнего стимула или клеточной дифференциации ведет к немедленной экспрессии ранних генов и продуктивному циклу репликации герпесвирусов.

Зараженные герпесвирусами хозяева продуцируют антитела к широкому спектру структурных и неструктурных вирусных антигенов. Некоторые из гликопротеидов оболочки вирионов являются особенно иммунногенными, инициируя выработку нейтрализующих антител, и используются для производства вакцин. Перекрестная нейтрализация наблюдается только между близко связанными вирусами в пределах рода.

Круг хозяев герпесвирусов очень широк. Вероятно, все позвоночные могут быть инфицированы соответствующими герпесвирусами. Герпесвирус был обнаружен и у моллюсков. Естественные хозяева многих вирусов строго ограничены, и большинство герпесвирусов ассоциируется с определенным хозяином, хотя в природе случается и передача герпесвируса другому хозяину. Герпесвирусы, как правило, длительно персистируют в организме естественных хозяев, поддерживая хроническую или латентную инфекцию. Характерна горизонтальная передача вируса от бессимптомных носителей здоровым хозяевам при тесном контакте.

В экспериментах на животных связь герпесвирусов с определенными хозяевами может значительно варьировать. Вирусы из подсемейства Alphaherpesvirinae могут инфицировать широкий круг животных, формируя латентную инфекцию у взрослых хозяев, но часто вызывают генерализованные заболевани-я у новорожденных и у взрослых при иммунодефицитных состояниях.

Вирусы из подсемейств Betaherpesvirinae и Gammaherpesvirinae могут заражать только очень ограниченный круг экспериментальных животных. В экспериментах in vitro эта закономерность подтверждается: вирусы подсемейства Alphaherpesvirinae могут инфицировать клетки и линии клеток различных животных, тогда как вирусы подсемейств Betaherpesvirinae и Gammaherpesvirinae - только клетки своих хозяев. Основа для такой рестрикции in vivo и in vitro пока неизвестна. Для некоторых герпесвирусов (например, вирус герпеса человека 4-го типа ) наличие рецепторов на поверхности клеток играет определенную роль при проникновении вируса в клетку. С другой стороны, даже при проникновении вирионов в клетку внутриклеточные факторы могут ограничить его репродукцию. Это наблюдается при инфицировании клеток вирусом герпеса человека 5-го типа (ЦМВ человека) .

Естественные пути передачи варьируют от высококонтагиозного аэрозольного пути инфицирования ( вирус герпес-зостер ) до интимного орального контакта ( вирус герпеса человека 4-го типа - ВЭБ ) и передачи инфекции половым путем ( ВПГ-2 ). Герпесвирусы высоко адаптированы к их хозяевам, клинически тяжелые формы заболевания наблюдаются в очень раннем возрасте, у плодов при их инфицировании, при иммуносупрессии и при инфицировании альтернативного хозяина (например, при инфицировании людей вирусом герпеса обезьян ). У большинства инфицированных герпесвирусами устанавливается системное заболевание, а ассоциированная с клетками виремия наблюдается только во время первичной инфекции.

Ключом к пониманию длительной персистенции герпесвирусов является их способность устанавливать латентную инфекцию, несмотря на ограничивающую роль иммунных реакций. Так, для членов подсемейства Alphaherpesvirinae место установления латентной инфекции - нейрон , для вирусов подсемейства Betaherpesvirinae - моноциты , а для Gammaherpesvirinae - лимфоциты . Эти данные основаны на ограниченном количестве примеров, и исследование механизма персистенции продолжается.

Близкие герпесвирусы способны к рекомбинации. Например, ВПГ-1 и ВПГ-2 инфицируют одних и тех же хозяев, и в экспериментах с культурами клеток показано, что они могут рекомбинировать, однако таких рекомбинантов не обнаружено при анализе штаммов, выделенных от больных людей.

Таким образом, семейство Herpesviridae включает вирусы, которые могут быть идентифицированы по характерной морфологии. Исторически герпесвирусы были сгруппированы в подсемейства на основе биологических критериев, а разделение на роды было основано на молекулярных критериях, главным образом на размере и структуре генома. Современная классификация герпесвирусов предполагает их разделение по двум критериям:

- 1) различие нуклеотидной последовательности геномной ДНК и аминокислотной последовательности продуктов консервативных генов;

- 2) наличие уникальных генов.

Эти критерии используются как основные, хотя некоторые герпесвирусы могут быть включены в таксономию на основе взаимно перекрестных серологических реакций, которые могут быть признаны заслуживающими внимания даже при отсутствии соответствующих генетических данных.