ВИЧ-инфекция и СПИД: лечение
Согласно большинству международных рекомендаций, момент начала терапии ВИЧ-инфекции определяется повышением вирусной нагрузки до 50-100 тыс. копий РНК/мл (эти значения являются предметом дебатов), если число CD4+-T-клеток не менее 200/мкл. Все пациенты с клинически выраженной ВИЧ-инфекцией, а также с числом СD4+-Т-клеток менее 200/мл подлежат лечению.
Снижение вирусной нагрузки (вирусологический успех) более чем на 0,51g в результате лечения считается значимым, хотя высокоэффективная терапия обычно снижает нагрузку до неопределяемого уровня, т.е. менее 50-400 копий РНК/мл. Недостаточная эффективность лечения, требующая изменения схемы противовирусной терапии, регистрируется либо при отсутствии снижения вирусной нагрузки через 16 нед от начала применения схемы, либо при получении двух возрастающих значений в последовательно взятых образцах плазмы. Однократно зарегистрированное повышение вирусной нагрузки с последующим возвращением к неопределяемому уровню ("скачок") не является поводом для немедленного изменения схемы терапии. Относительно низкая вирусная нагрузка перед началом и значительное стабильное снижение в ходе лечения является хорошим прогностическим признаком.
Иммунологический успех лечения определяется как рост содержания CD4+-T-клеток, а иммунологической неудачей считается отсутствие прироста или сокращение числа СD4+-лимфоцитов. Иммунологический успех терапии не всегда совпадает с максимальным подавлением вирусной нагрузки, иногда число СD4+-Т-клеток растет даже при незначительном сокращении виремии. Исходная вирусная нагрузка непосредственно иммунологический успех не определяет, но степень ее снижения на фоне терапии может прогнозировать повышение числа клеток.
Клинический успех/неудача лечения зависит от его вирусологического и иммунологического результатов и понимается как отсутствие/развитие неблагоприятного исхода ( оппортунистические заболевания , смерть). При этом болезнь не всегда свидетельствует о клинической неудаче лечения, пример тому - синдром восстановления иммунитета, при котором в первые недели после начала антиретровирусной терапии обостряются предсуществующие латентные бессимптомные инфекции на фоне роста числа СD4+-Т-клеток и возобновления функции иммунной системы.
В настоящее время для лечения ВИЧ-инфекции доступны четыре группы антиретровирусных препаратов: нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) , ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) , ингибиторы протеазы (ИП) и ингибиторы слияния вирусной и клеточной мембран ( энфувиртид ). Проходят испытания ингибиторы интегразы , блокаторы корецепторов и ингибиторы прикрепления . Общее число зарегистрированных препаратов, включая комбинированные, достигает 30 и продолжает расти.
Действие НИОТ ( зидовудин , ставудин , ламивудин ) направлено на фермент ВИЧ-обратную транскриптазу ; при этом они конкурируют с естественными нуклеозидами , аналогами которых и являются. Изменение в молекуле рибозы НИОТ приводит к неспособности образовывать фосфодиэфирную связь, поэтому при встраивании НИОТ в растущую цепь ДНК ее синтез останавливается. НИОТ дают множество отдаленных побочных эффектов, в числе которых угнетение кроветворения , лактат-ацидоз , полинейропатия и панкреатит . В значительной степени побочные эффекты НИОТ обусловлены токсическим действием на митохондрии , синтез ДНК которых они ингибируют.
Объектом действия ННИОТ ( невирапин , делавирдин , эфавиренз ) также является обратная транскриптаза ВИЧ : средства этой группы неконкурентно связываются с обратной транскриптазой в непосредственной близости от участка присоединения к ней нуклеозидов. Образовавшийся комплекс блокирует участок связывания обратной транскриптазы, в результате процесс полимеризации существенно замедляется. Лечение ННИОТ осложнено тем, что риск перекрестной лекарственной устойчивости на фоне их приема очень высок, однако ННИОТ в сочетании с двумя НИОТ чрезвычайно эффективны.
ИП ( индинавир , саквинавир ) встраиваются в активный участок фермента и препятствуют тем самым расщеплению полипротеина Gag-Pol на отдельные белки и последующему созреванию вирусных частиц, которые становятся не способны заражать новые клетки. Все ИП оказывают побочное действие на ЖКТ, при длительном применении могут вызывать липодистрофию и дислипопротеидемию .
Процесс проникновения ВИЧ в клетку-мишень - CD4+-лимфоцит - состоит из трех основных этапов:
1) прикрепление ВИЧ к мембранному рецептору - молекуле CD4 (мишень для ингибиторов прикрепления );
2) взаимодействие ВИЧ с корецепторами CCR5 или CXCR4 (мишень для блокаторов корецепторов );
3) слияние ВИЧ с лимфоцитом (мишень для ингибиторов слияния ).
Существующие на сегодня три класса лекарственных средств - ингибиторы прикрепления , блокаторы корецепторов и ингибиторы слияния - объединены в группу ингибиторов проникновения . В 2003 г. лицензирован первый препарат этой группы - энфувиртид (T-20) . Мутации устойчивости к энфувиртиду возникают относительно быстро, но в резервной терапии этот препарат представляется весьма перспективным.
Смотрите также:
