Экспрессия Ras: роль в морфологической трансформации
Конститутивная экспрессия активированных онкогенов Ras вызывает и в фибробластах, и в эпителиальных клетках резкое повышение локомоторной активности и стойкие морфологические изменения, характерные для неопластических клеток [ Gloushankova, ea 1997 , Gloushankova, ea 1997a ] (заметим, однако, что эти изменения хорошо проявляются только в клетках с аномалиями р53 - и/или p16INK4a-регулируемых сигнальных путей ; в остальных случаях в ответ на перманентную гиперэкспрессию Ras может индуцироваться либо апоптоз, либо остановка в G1, уменьшающая степень выраженности Ras-индуцированных морфологических изменений [ Agapova, ea 1999 , Serrano, ea 1997 ].
Предполагается, что несколько эффекторов Ras, в первую очередь Raf и GTPазы семейства Rho (Rac, Cdc42, Rho), ответственны за проявление морфологической трансформации и за стимуляцию локомоторной активности неопластических клеток [ Campbell, ea 1998 , Zohn, ea 1998 ] ( рис. 8 ). Как и при мотогенных эффектах цитокинов, ключевую роль здесь, по- видимому, играет активация двух сигнальных путей: Ras-PI3K-Rac и сигнального пути Ras-Raf-ERK [ Campbell, ea 1998 , Zohn, ea 1998 , Rodriguez-Viciana, ea 1997 , He, ea 1998 ].
Для трансформации фибробластов , очевидно, достаточно конститутивной активации любого из этих путей. Действительно, трансдукция активированного Rac1, как и активированных Raf, Mos (подобно Raf стимулирует MEK1), или самой МЕК1 может вызывать морфологическую трансформацию фибробластов грызунов [ Khosravi-Far, ea 1995 , Khosravi-Far, ea 1996 , Okazaki, ea 1995 , Oldham, ea 1996 , 150 ], а блокирование в Ras- трансформированных клетках функции либо MEK1, либо Rac, хотя и приводит к частичной реверсии морфологических изменений, но не предотвращает трансформацию [ Okazaki, ea 1995 , Topol, ea 1995 ].
В то же время для трансформации эпителиальных клеток , хорошо трансформирующихся онкогеном Ras, активации Raf-ERK-каскадов недостаточно, чтобы вызвать морфологическую трансформацию [ Oldham, ea 1996 ]. Экспрессия активированного Rac придает эпителиальнысм клеткам некоторые признаки трансформированного фенотипа (в первую очередь образование ламеллоподий и раффлинг мембран [ Zohn, ea 1998 , Van Aelst, ea 1997 ]), однако сильная морфологическая трансформация достигается, по-видимому, только при совместной активации Rac-зависимых и Raf-ERK сигнальных путей [ Rodriguez-Viciana, ea 1997 , Cobellis, ea 1998 ].
Смотрите также:
