Raf белки
Семейство Raf белков это серин/треониновые протеинкиназы, кодируемые генами c-raf (см. например p74 raf ).
Каталитический домен протеинкиназы Raf расположен в С-концевой области молекулы.
N-концевой регуляторный домен необходим для взаимодействия с Ras-белками , кроме того, молекулы Raf содержат несколько сайтов для фосфорилирования другими протеинкиназами [ Zhang X. ea, 1993, Jaiswal R.K. ea, 1994, Kolch W. ea, 1993, Carrol M.P. and May W.S., 1994 ].
Важный этап активации Raf - его ассоциация с плазматической мембраной. Главную роль при этом играет активированный белок Ras, однако ассоциация Raf с мембраной сама по себе не приводит к активации его киназной активности [ Stokoe D. ea, 1994, Leevers S.J. ea, 1994 ].
Для его стимуляции необходимо действие дополнительных факторов, которыми, по всей видимости, являются протеинкиназы. Так, показано взаимодействие Raf-1 с тирозиновыми киназами Lck [ Gupta S. ea, 1994 ], Fyn [ Cleghon V. and Morrison D.K., 1994 ] и Src [ Cleghon V. and Morrison D.K., 1994, Williams H.G. ea, 1992 ], причем оно опосредовалось SH2-доменами последних, и для него требовалось фосфорилирование Raf-1 по серину.
Взаимодействие Raf-1 с протеинкиназами (Lsk, Fyn, Srk) приводит к тирозиновому фосфорилированию Raf-1 и его активации [Cleghon V. and Morrison D.K.,1994].
В клетках, дефектных по Lck, регуляция компонентов МАРК-пути нарушается [ Gupta S. ea, 1994 ].
С другой стороны, протеинкиназа С фосфорилирует Raf-1 по нескольким сайтам, и это не только приводит к его активации, но также необходимо для проведения митогенных сигналов в гематопоэтических клетках, поскольку эти сигналы блокировались специфическими ингибиторами РКС [ Carrol M.P. and May W.S., 1994 ]. РКС-альфа осуществляет данное фосфорилирование наиболее эффективно [ Kolch W. ea, 1993 ].
Как будто имеется разветвление сигналпередающих путей на уровне передачи сигнала от активированного Ras к Raf-белкам. Один из них требует взаимодействия Raf с тирозинкиназами, другой - нет, хотя при этом серин/треонин-специфичные протеинкиназы и тирозинкиназы взаимодействуют при активации Raf. Например, тирозиновое фосфорилирование и активация фосфолипаз приводит в итоге к стимуляции РКС, а РКС в свою очередь фосфорилирует Raf по серину, и в данной форме Raf взаимодействует с тирозинкиназами. Тем не менее два пути, сопровождаемые параллельным участием в них либо РКС, либо тирозинкиназ, активируются отдельными внеклеточными стимулами и, по всей вероятности, имеют специфичные конечные мишени [Gupta S. ea, 1994 , Turner B.C. ea, 1993].
Смотрите также:
