STAT Белки
STAT белки - это семейство факторов транскрипции эукариот, которые участвуют в передаче сигнала от большого числа цитокинов и факторов роста. Белки этого семейства имеют значительное сходство аминокислотной последовательности и близкую молекулярную массу [ Hou J. et al., 1994 ]. Индуцируемые цитокинами факторы STAT связываются с сайтами, имеющими частичную гомологию с GAS, например, APRE или IL-6RE для IL-6 и сайт SIE для факторов роста . В результате взаимодействия родственных факторов со сходными элементами ДНК обеспечивается пересечение путей активации генов различными цитокинами [ Larner A.C. et al., 1993 , Seidel H.M. et al., 1995 ].К концу 90-х гг было идентифицировано 7 генов STAT у млекопитающих. Эти белки гомологичны на 20-50% при попарном сравнении. STAT белки содержат SH2 домен , который связывается с фосфотирозином рецептора. После этого они фосфорилируются либо рецептором, либо ассоциированной с ним JAK киназой . Фосфорилированные STAT диссоциируют от рецептора. По-видимому за счет взаимодействия SH-2 доменов у одних молекул STAT с фосфотирозин-содержащими последовательностями других молекул STAT образуются гомо- и гетеродимеры. Димеры проникают в ядро. Там они сами или с участием других белковых факторов индуцируют транскрипцию тех генов, которые должны индуцироваться данным цитокином. Индукция происходит поскольку димеры STAT взаимодействуют в этих генах со специфическими, обычно нанонуклеотидными последовательностями с консенсусом TTCCGGGAA . Каждый цитокин активирует характерный для него набор STAT и, следовательно индуцирует характерный именно для него набор генов. Вы видите, что это совершенно другой путь передачи сигнала. Помимо того, что существует множество путей передачи сигнала, сложность этих процессов возрастает еще и потому что участники разных путей взаимодействуют друг с другом, цепочки разветвляются и образуют уже не пути, а сети передачи сигналов. JAK может фосфорилировать и активировать не только STAT, но и другие сигнальные белки. В свою очередь STAT могут активироваться другими протеинкиназами.
Специфичность индукции, опосредованной факторами STAT, обусловлена тем, что с различными рецепторами связаны различные JAK-тирозинкиназы , которые, в свою очередь, активируют различные факторы STAT [ Sadowski H.B. et al., 1993 ] ( табл. 4 ). Фосфорилированные при этом факторы посредством SH2-домена взаимодействуют друг с другом, формируя гомо- и гетеродимеры, способные по-разному взаимодействовать с GAS-подобными элементами. Активированная JAK катализирует фосфорилирование STAT белков, которые после активации транслоцируются в ядро , где стимулируют экспрессию специфических генов. Stat-белки содержат консервативные src2-гомологичные домены ( SH2-домены ) [ Avalos ea 1996 ] Stat-белки существуют в цитоплазме в латентной форме, но после образования активированного рецепторного комплекса связываются с ним, фосфорилируются по консервативным остаткам Туг, расположенным на С-конце, и диссоциируют из комплекса. Затем фосфорилированные Stat-белки формируют стабильные гомо- или гетеродимеры путем взаимодействия между SН2-доменом одного и фосфотирозином другого белка и перемещаются в ядро, где связываются со специфическими регуляторными последовательностями ДНК и влияют на транскрипцию множества генов-мишеней [ Avalos ea 1996 , Ihle ea 1995 ].
Смотрите также:
