Рецепторы лептина человека


Первая мутация в гене рецептора лептина человека, вызывающая резистентность к действию гормона, аналогичную резистентности мышей db/db , была описана Клемент и со-авт. [ Clement, ea 1998 ]. Авторы исследовали трех сестер, страдающих тяжелым ожирением, в семье с близкородственными связями кабильского происхождения ( кабилы - жители Алжира ) и обнаружили, что маркеры, расположенные около локуса гена рецептора, косегрегировали в их семье с фенотипом ожирения. С использованием метода кон- формационного полиморфизма одиночных цепей ДНК ( SSCP ) они провели сканирование 18 экзонов гена, кодирующих всю аминокислотную последовательность длинной изоформы рецептора и обнаружили аномальный конформер только в кДНК, соответствующей экзону 16. Прямое секвенирование обнаружило замену G - А в донорном сайте сплайсинга экзона 16, кодирующем трансмембранный домен рецептора. Такая мутация не была выявлена ни у одного из 402 обследованных французов европейского происхождения с нормальным весом тела, что указывало на связь выявленной мутации с ожирением. Авторы исследовали влияние мутации в гене рецептора лептина на структуру кодируемой им мРНК. С использованием обратной транскриптазы и ПЦР была проведена амплификация участка мРНК, соответствующего экзонам 15-17, и его секвенирование, что показало отсутствие в мРНК рецептора гомозиготного пациента нуклеотидной последовательности, соответствующей экзону 16. Такая аномальная мРНК потенциально могла кодировать структуру белка, состоящего из 831 аминокислотного остатка. В нем должны были отсутствовать трансмембранный и цитоплазматический домены рецептора и он не способен был выполнять функцию проводника гормонального сигнала и обеспечивать нормальное функционирование лептина. Специальные исследования показали, что как у гомозиготных, так и гетерозиготных пациентов аномальные аллели экспрессировались и обеспечивали биосинтез внеклеточного домена рецептора в виде белка, который секретировался клетками, но не способен был закрепляться на мембране и поэтому свободно циркулировал в крови и активно связывал лептин.

Идентифицировано три различных варианта рецептора:

1) растворимый рецептор лептина,

2) связанный с мембраной рецептор лептина, который имеет короткий внутриклеточный домен и не способен осуществлять трансдукцию гормонального сигнала, и

3) связанный с мембраной рецептор, имеющий длинный внутриклеточный домен и способный передавать гормональный сигнал. Рецептор лептина с длинным цитоплазматическим доменом наиболее активно экспрессируется в гипоталамусе и в меньшей степени в других тканях. Он содержит последовательности, которые определяют взаимодействие цитоплазматического домена с киназой Януса ( JAK - Janus kinase-) и белками активаторами транскрипции ( STAT - signal transducers and activators of transcription). Эта форма рецептора путем фосфорилирования активирует белки: STAT-3 , STAT-5 и STAT-6 .

Смотрите также:

  • Лептин: влияние на репродуктивные функции (половое созревание)
  • Лептин: действие на потребление пищи и жировой обмен
  • Лептин и его рецептор: мутации
  • Органы и ткани как эндокринные железы
  • РЕЦЕПТОРЫ ЛЕПТИНА