Наследственные дефекты рецепторов и белков, связывающих лекарства
Большинство процессов в высших организмах регулируется рецепторами , считается также, что белки-рецепторы вносят вклад в индивидуальные различия в лекарственном ответе. Структурное разнообразие белков-рецепторов, как выяснилось недавно из потока исследований по клонированию, секвенированию и направленному мутагенезу, огромно ( Watson & Arkinstall, 1994 ), однако вклад этих белков в наследственное разнообразие реакции на экзогенные вещества только начинает изучаться.
Злокачественная гипертермия - редкое клинически гетерогенное нарушение является первым примером обнаружения дефектного рецептора в фармакогенетической практике.
Рецептор цистического фиброза функционирует как трансмембранный проводник (ген CFTR) ионов хлора и других анионов. Его мутации ведут к тяжелому заболеванию - цистическому фиброзу
Молекулярнобиологические методы в совокупности с традиционными фармакологическими и биохимическими подходами пролили свет на множество других наследственных дефектов белков-рецепторов.
Наследственные синдромы, связанные с рецепторами стероидных гормонов , возглавляют этот список. Например, были описаны нарушения связывания рецепторов глюкокортикоидов человека с ДНК и их транслокации в ядро ( Malchoff et al., 1993 , Lamberts et al., 1992 ). Происходит постоянный прогресс в понимании генетических дефектов рецепторов, связанных с синдромом андрогенрезистентности ( MacPhaul et al., 1991 ). Механизмы нарушений рецепторов андрогенов , так же как и для рецепторов гликокортикоидов, гетерогенны. В большинстве примеров обнаруживаются мутации. Обнаружение этих мутаций укрепляет текущую концепцию о структуре и функции стероидных рецепторов, а также предоставляет новую информацию об их строении, что должно привести к углублению знаний о функциональных доменах этих рецепторов и быть полезным для фармакогенетиков.
Примеры наследуемых нарушений рецепторов и ферментов, обнаруженные при рассмотрении различных заболеваний, несут в себе разгадку механихмов этих нарушений и наиболее эффективных способов предотвращения их. Ниже приведенные примеры наследственных вариантов рецепторов ретиноидной кислоты, андрогенов, родопсина , а другие примеры характеризуют широкий спектр белков, выявляемых в результате антибиотик-индуцированной глухоты, гликокортикоид-индуцированного альдостеронизма и повышенного давления, длительного QT синдрома и бериллий-индуцированной болезни легких.
Смотрите также:
