Src-киназы: регуляция: роль мутаций
Мутации в SH3-доменe также приводят к активации Src- киназ, хотя роль SH3-доменa в подавлении ферментативной активности белка неясна.
Очевидно, что киназный домен остается доступным даже в "закрытой" конформационной структуре, т.е. когда SH2-домен ассоциирован с фосфотирозином 527 ( рис. 2 ).
SH3-домен образует независимый внутримолекулярный контакт с N-терминальным фрагментом киназного домена. Таким образом, инактивация киназы может быть результатом формирования жесткой структуры, образованной двойными связями SH2- и SH3- доменов с каталитической областью белка. Подобная структура препятствует движению внутри киназного домена.
Мутации в любой из взаимодействующих областей белка Src нарушают жесткость структуры молекулы, что в свою очередь понижает стабильность других внутримолекулярных взаимодействий. Следовательно, как SH2-, так и SH3-домены осуществляют регуляцию киназной активности путем внутримолекулярных контактов. Нарушение этих взаимодействий может быть основным механизмом активации Src белков. Не исключено, что эти домены играют аналогичную роль в регуляции киназной активности белков, не имеющих фосфотирозина в С-терминальной области ( Fps , Ab1 ) [ Pawson Т. and Gish G.D., 1992 ].
Следует отметить, что указанный механизм не только точно регулирует киназную активность белков Src, но и определяет взаимодействие SH2- и SНЗ-доменов с другими молекулами, что детерминирует различные уровни контроля белков семейства Src.
Смотрите также:
