Каспаз инициаторных активация: модели
Существующие свидетельства указывают что активация инициаторных каспаз требует связывания со специфическими кофакторами, такой механизм часто наблюдается с протеазами. Это связывание запускается проапоптическими сигналами и осуществляется при посредстве по крайней мере одной или двух разных структурных систем, которые содержатся, как в каспазной структуре (prodomain), так и в соответствующем ей кофакторе.
Активация прокаспазы-8 требует ассоциации с ее кофактором FADD (Fas- associated protein with death domain) при посредстве DED домена (death effector domain) [ Boldin ea 1996 , Muzio ea 1996 ], тогда как активация прокаспазы-9 требует формирования комплекса с кофактором APAF-1 при посредстве CARD домена (caspase recruitment domain) [ Li ea 1997 ].
Активация каспазы-9 также требует цитохрома-с и ATP, что указывает на то, что активация каспаз может требовать (нескольких) множественных кофакторов. Каким образом связывание кофакторов приводит к активации? Поскольку кристаллическая структура предшественника каспазы неизвестна, предлагаемые модели базируются на непрямых данных.
Модель индуцированного соседства или олигомеризационная модель базируется на трех наблюдениях: прокаспазы обладают низкой, но вполне детектируемой активностью [ Muzio ea 1998 ], для активации требуется димеризация [ Cu ea 1923 ], и прокаспазы сверхэкспрессированные в клетке и искуственно связанные становятся активными [ Muzio ea 1998 , Yang ea 1988 ]. Модель утверждает, что каспазы остаются латентными в клетке потому что они существуют в низких концентрациях как мономеры. Кофакторы служат для того, чтобы плотно сблизить две или больше предшественников каспаз, позволяя осуществится межмолекулярной автопротеолитической активации. Если эта модель правильна, то такое объяснение является действительно элегантным. Однако несколько вопросов остается без ответа. Например, неизвестно являются ли предшественники инициаторных каспаз в живых клетках действительно мономерами.
Упрощенная автокаталитическая модель утверждает, что предшественники каспаз присутствуют в клетках в форме или комплексах, которые предотвращают автокатализ. Кофакторы облегчают активацию путем изменения формы предшественников или непосредственно, или за счет удаления ингибитора. Похоже, что два подхода могут быть использованы для выяснения механизма активации: понимание структуры каспазных предшественников и изучение активации каспаз при использовании очищенных компонент, полученных из клеток.
Смотрите также:
