Каспазы: реорганизация клеточных структур непрямым образом
Каспазы также реорганизуют клеточные структуры непрямым образом, разрезая некоторые белки, участвующие в регуляции цитоскелета, такие как гелсолин [ Kothakota ea 19Ko ], киназа фокальный адгезин ( FAK ) [ Wen ea 1997 ], и киназа-2, активируемая p21 ( PAK2 ) [ Rudel ea 1997 ].
Разрезание этих белков приводит к разрегуляции их активности. Например, в случае гельсолина (белок, который организует выстраивание актиновых филаментов регулярным образом) разрезание каспазой генерирует фрагменты, которые сами являются активными. Диссоциация регуляторных и эффекторных доменов является отличительной чертой функций каспаз. Например, они дезактивируют или разрегулируют белки, задействованные в репарации ДНК (такие как DNA-RKcs ), сплайсинге митохондриальных РНК (такие как U1-70к ) и в репликации ДНК (такие как фактор репликации C ) [ Cryns ea 1998 , Rheaume ea 1997 ]. Хотя связь последствий этих разрезаний со смертью клеток не достаточно понята, похоже, что выполнение критических гомеостатических и восстановительных функций способствует разборке клеток. В сумме эти и другие сведения показывают, что участие каспаз в апоптозе напоминает хорошо спланированную и выполненную военную операцию. Они нарушают контакты с окружающими клетками, реорганизуют цитоскелет, выключают репликацию и репарацию ДНК, прерывают сплайсинг, разрушают ДНК, разрывают ядерные структуры, стимулируют клетки продуцировать сигналы их присутствия фагоцитам и дезинтегрируют клетки на апоптические тела. По мере того, как развиваются новые подходы к поиску новых каспаз [ Cryns ea 1997 ] появятся лучшее понимание механизмов, используемых для достижения этих изменений.
Рассмотрение потенциально применимых в терапии стратегий относительно возможности селективного индуцирования апоптоза в клетке (например в раковой клетке) поднимает несколько вопросов относительно каспазных субстратов. Например, каков минимальный набор субстратов, которые длжны быть разрезаны, для того, чтобы безопасно избавится от клетки? Очевидно, разрезание Icad вызывает смерть клетки, но вряд ли индуцирует поглощение клетки. С другой стороны, возможно для организации поглощения клетки достаточно просто "похоронить" живую клетку? Кроме этих практических вопросов, открытие того что многие ключевые белки имеют стандартные места разрезания поднимает вопрос о понимании жизни и ее эволюции. В самом деле, как случилось что клеточные компоненты имеют двоякую функцию - поддеоживать ее жизнь, но также убивать ее? Ответы на эти вопросы могут привести к тому, что утверждение о неизбежности смерти клеток покажется вовсе не *** радикальным [ Raff ea 1992 ].
Смотрите также:
