2-AG: влияние на концентрацию внутриклеточного кальция
Было показано, что 2-AG связывается с синаптосомами из мозга крыс в присутствии ингибитора эстераз - диизопропилфторфосфата с K#i = 2,4 мкМ [ Sugiura, ea 1995 ]. Позднее нейромодуляторная роль этого моноглицерида была подтверждена обнаружением молекулярных механизмов его ферментативной деградации и Са#2+-зависимого биосинтеза и выброса клетками мышиной нейробластомы N18TG2 [ Bisogno, ea 1997 , Di Marzo, V., ea, 1996 ].
Было также найдено, что 2-AG существенно влияет на проницаемость для ионов Са#2+ как дифференцированных, так и недифференцированных гибридных (нейробластома х глиома) NG108-15-клеток [ Sugiura, ea 1996 , Sugiura, ea 1997 ]. Наномолярные концентрации этого каннабимиметического метаболита индуцировали быстрое и проходящее увеличение концентрации внутриклеточного Са#2+ в недифференцированных клетках. Этот эффект проявлял также синтетический алкилиндольный каннабиноид WIN-55,212-2 , но не ANA, и эффект блокировался SR 141716А - селективным СВ1-антагонистом . Более того, наблюдалась перекрестная потеря чувствительности клеток к этому эффекту под действием 2-AG и WIN-55,212-2, показывая тем самым, что индуцированное 2-AG повышение концентрации внутриклеточного Са#2+ опосредовано каннабиноидным рецептором. Так как этот эффект лишь частично был чувствителен к присутствию ЭГТА , предположили, что 2-AG может действовать путем активации высвобождения Са#2+ из внутриклеточных депо [ Sugiura, ea 1996 ]. С другой стороны, 2-AG в микромолярных концентрациях сильно ингибировал вызванный деполяризацией вход Са#2+ в дифференцированные NG108-15-клетки повторяя тем самым эффект, типичный для ANA и каннабиноидов [ Sugiura, ea 1997 ]. Однако при этом не было возможности определить, осуществлялось ли это ингибирующее действие 2-AG через каннабиноидные рецепторы и кальциевые каналы N-типа или нет.
Интересно, что в то время как активация входа Са#2+ в недифференцированные клетки, индуцируемая 2-AG, не происходит в заметной степени под действием других 2-ацилглицеринов, таких 2-пальмитоил-, 2-олеоил-, 2-линолеоил- и 2-докозагексаеноилглицерины (которые неактивны в связывании с каннабиноидными рецепторами, а также в тетраде поведенческих тестов у мышей [ Mechoulam, R., ea, 1995 ]), последние два соединения имели почти одинаковую с 2-AG активность в ингибировании входа Са#2+ в дифференцированные клетки, индуцируемого высокой концентрацией К#+. Возможное объяснение этих видимых расхождений состоит в том, что полиненасыщенные моноглицериды в микромолярных концентрациях могут повышать уровень эндогенного 2-AG, конкурируя за инактивирующую липазу(ы) (см. далее). Наконец, было показано, что 2-AG ингибирует долговременное потенциирование в гиппокампе крысы [ Stella, ea 1997 ], возможно, разделяя тем самым с ANA ослабляющий память эффект [ Mallet, ea 1996 ].
Смотрите также:
