C/EBP факторы: роль в энергетическом обмене в адипоцитах
В дополнение к его роли в дифференцировке, C/EBPальфа может также обладать важными функциями в окончательно дифференцированных клетках.
Предполагается, что C/EBPальфа может служить в качестве главного регулятора энергетического метаболизма [ McKnight ea 1989 ]. Некоторые факты говорят в пользу этой гипотезы.
Во-первых, C/EBPальфа экспрессируется в тканях [ Lin ea 1993 , Birkenmeier ea 1989 , Rehnmark ea 1993 , Chandrasekaran ea 1993 ], а именно в белой и коричневой жировых тканях , тканях печени и тонкой кишки , играющих важную роль в общем энергетическом обмене (особенно в метаболизме липидов и углеводов) животного.
Во-вторых, было обнаружено [ Wang ea 1994 , Wang ea 1994 ], что мыши с выключенным геном C/EBPальфа выживают на стадии плода, но погибают вскоре после рождения от гипогликемии , скорее всего, из-за нехватки гликогена печени и, возможно, неспособности к глюконеогенезу .
В-третьих, все из нижеуказанных генов, кодирующих несколько ключевых ферментов энергетического метаболизма - ген PEPCK [ Park ea 1993 ], необходимый как для глюконеогенеза, так и для глицеронеогенеза; ацетил-CoA-карбоксилазу [ Tae ea 1994 ], фермент, ограничивающий скорость биосинтеза жирных кислот de novo; GLUT4 [ Kaestner ea 1990 , Kaestner ea 1989 ], инсулин-зависимый переносчик глюкозы ; рецептор инсулина [ McKeon ea 1991 ] и SCD1 , необходимый для десатурации насыщенных жирных кислот , несут функциональные C/EBP-связывающие сайты в удаленных промоторах.
В-четвертых, C/EBPальфа (и некоторые из его гомологов) функционируют, по-видимому, в сигнальных путях вторичных мессенджеров глюкокортикоидов и инсулина, основных регуляторов метаболизма энергии, посредством координирования эффектов этих гормонов на экспрессию генов адипоцитов [ MacDougald ea 1994 , MacDougald ea 1994 ].
Так, обработка полностью дифференцированных адипоцитов 3T3-L1 глюкокортикоидом вызывает быстрое, но временное увеличение экспрессии C/EBPальфа и C/EBPдельта и не вызывает никаких изменений в экспрессии C/EBPбета [ MacDougald ea 1994 ].
С другой стороны, инсулин вызывает устойчивое ослабление экспрессии C/EBPальфа при временной индукции экспрессии обеих форм C/EBPбета (LAP и LIP) и C/EBPдельта [ MacDougald ea 1994 ].
В дополнение к репрессирующему эффекту, оказываемому им на транскрипцию гена C/EBPальфа, инсулин вызывает также быстрое дефосфорилирование белка C/EBPальфа, очевидно, посредством активации ядерной фосфатазы. Следовательно, инсулин, по-видимому, регулирует как уровень содержания, так и активность C/EBPальфа с помощью сложных механизмов [ MacDougald ea 1994 ].
Угнетение C/EBPальфа инсулином может быть использовано в качестве связующего звена при индуцируемой инсулином негативной регуляции GLUT4 и SCD1 [ Hores-Riveros ea 1993 ]. Будучи рассмотренными вместе, данные открытия позволяют предположить, что C/EBPальфа является главным регулятором энергетического метаболизма.
Смотрите также:
