Фактор Виллебранда. Строение гена
Gene: [12p13/F8VWF] coagulation factor VIII VWF (von Willebrand factor)
В 1985 году ряд исследователей клонировал неполноразмерную кДНК гена фактора Виллебрандта человека ( Lynch D.C.,1985 ; Sadler J.E.,1985 ; Verweij C.L.,1985 ).
В 1986 году была клонирована полноразмерная кДНК фактора Виллебрандта человека ( Verweij C.L.,1986 ). Кодирующая последовательность mРНК превышет 9 килобаз и несет информацию для кодирования предшественника пептида из 2813 аминокислот, сигнального пептида из 22 аминокислотных остатков, пропептида из 741 аминокислотного остатка и зрелого белка из 20500 аминокислот.
Предшественник фактора Виллебранда представляет собой пептид с повторяющимися последовательностями-доменами: дважды дуплицированными "B" и "C" доменами, триплицированным "A" доменом, квадридуплицированым "D" доменом, и частично дуплицированным "D'" доменом в соответствующем пормдке: D1 - D2 - D'- D3 - A1 - A2 - A3 - D4 - B1 - B2 - C1 - C2. Домен A состоит из 193-220 аминокислот и представлен 3 копиями между 497 и 1111; домен B состоит из 25-35 аминокислот и представлен 3 копиями между 1533 -1636; домен C состоит из 116-119 аминокислот и представлен 2 копиями между 1637 и 1899; домен D1 из 289 аминокислот локализуется между 79 и 367; домен D2 из 270 аминокислот локализуется между 1171 и 1440; домен E1 из 46 аминокислот локализуется между 25 и 70; домен E2 из 46 аминокислот расположен между 1453 и 1498. Две копии доменов D и E разделены между собой 804 и 1383 аминокислотами соответственно ( Shelton-Inloes B.B.,1986 ).
В 1987 году Collins клонировал ген фактора Виллебрандта человека ( Collins C.J.,1987 ) и установил локализацию сайта инициации транскрипции, промоторную область и терминирующий кодон.
Промоторная область гена несет (A + T)-богатые участки с TATA-подобными элементами и не содержит "CCAAT" или "GC-box" участков ( Bonthron D.,1988 ).
Ген фактора Виллебранда человека по протяженности является одним из самых больших генов человека. Его размер составляет свыше 150 килобаз и разделяется на 52 экзона ( Mancuso D.J.,1990 ). Размер экзонов варьирует от 40 до 1379 пар оснований, величина интронов колеблется от 97 нуклеотидов до 19,9 килобаз.
Экзон-интронные сочленения гена представлена в таблице F W int ( Таблица F W int ).
Ген фактора Виллебранда содержит 14 Alu повторов и 670 TCTA простых повторов в интроне 10 ( Mancuso D.J.,1990 ; Assouline Z.,1988 ).
Аминокислотная последовательность фактора Виллебранда первоначально была установлена аминокислотным секвенсом Titani в 1986 году ( Titani K.,1986 ).
Bonthron в 1986 году сексенировал нуклеотидную последовательность полноразмерной кДНК гена фактора Виллебрандта человека ( Bonthron D.T.,1986b ) и выявил структуру пре-про-протеина фактора Виллебранда ( Bonthron D.T.,1986a ).
Секвенационный анализ фактора Виллебранда позволил локализовать повторы из ряда доменов (A, B, C и D). Центральная область из 600 аминокислотных остатков состоит из трех A доменов-повторов с короткими B и C повторами. "A" область не содержит цистеина в противоположность фланкирующим областям, обагащенными цистеином и включающими в свой состав серию из четырех повторов (D1-D4).
Нуклеотидная и аминокислотная последовательности гена представлены на рис. F W seq ( Рис. F W seq ).
Псевдоген фактора Виллебранда локализуется на 22 хромосоме человека в позиции q11-q13 ( Patracchini P.,1989 ), по протяженности псевдоген короче гена фактора Виллебранда, его длина составляет от 21 до 29 kb, что соответствует экзонам 23 - 34 гена фактора Виллебранда ( Mancuso D.J.,1991b ).
Смотрите также:
