16а-гидроксилирование эстрона в трансформации эпителия молочных желез
Доказательства этому были получены разными способами: вначале - демонстрацией около 20 лет тому назад группой Брэдлоу повышенной экскреции данного метаболита у больных раком молочной железы и у мышей со спонтанными опухолями молочных желез; позже - путем обнаружения в 4-5 раз более активного 16а-гидроксилирования эстрогена в эксплантатах терминальных протоково-лобулярных участков ткани молочной железы, полученных от женщин, входящих в группу высокого риска развития рака этого органа ( Bradlow et al., 1996 ); наконец, - выявлением (подобно истинному канцерогену) значительно большего генотоксического эффекта 16а-гидроксиэстрона в культуре мышиных эпителиальных клеток молочной железы (линия C57/MG) по сравнению с его стимулирующим влиянием на пролиферацию ( Telang et al., 1992 ; табл. 3 ). В совокупности полученные данные послужили основанием для того, чтобы поставить вопрос "не является ли 16а-гидроксиэстрон сохраняющим эстрогенную (гормональную) активность инициатором неопластической трансформации, который действует подобным образом благодаря его ковалентному связыванию с рецепторами эстрадиола и гистонами клеточного ядра. В действительности 16а-гидроксиэстрон обладает умеренной утеротропной активностью, способен активировать эстрогенные рецепторы и в то же время может взаимодействовать с аминогруппами белков с последующим образованием шиффовых оснований, что является косвенным свидетельством способности к образованию аддуктов с ДНК ( Zhu, Conney, 1998 ). Тем не менее упомянутые выше "продолжающиеся споры" связаны по крайней мере с двумя обстоятельствами: часть авторов не отмечает усиление выведения 16a-гидроксилированных эстрогенов у женщин из групп риска по раку молочной железы ( Adlercreutz et al., 1994 ; см. также раздел 4.1 ) или не может доказать это со статистически значимой достоверностью ( Meilahn et al., 1998 ); кроме того, и, пожалуй, это главное, 16а-гидроксиэстрон и эстриол (16а-гидроксиэстрадиол) при проверке, в том числе на модели индукции опухолей почек у хомячков , оказываются очень слабыми канцерогенами ( Zhu, Conney, 1998 ). Между тем особенности метаболизма эстрогенов таковы ( рис. 5 ), что чем меньше образуется их 16-гидроксипроизводных, тем выше вероятность формирования 2-гидроксидериватов и увеличения соотношения 2/16а-гидроксиэстрон, несмотря на участие различных форм цитохрома Р450 в этих реакциях ( Zhu, Conney, 1998 ). Действительно, в то время как в 16а-гидроксилировании эстрона ведущую роль играют НАДФН-зависимые Р450-цитохромы классов P450 2С11 , P450 2D и реже P450 ЗА4 , катализатором гидроксилирования во 2-м положении и образования соответствующих катехолэстрогенов являются главным образом цитохромы Р450 1А1/1А2 , а также P450 ЗА4 ( Zhu, Conney, 1998 ).
Смотрите также:
