Диэтилстильбэстрол: генотоксические свойства
Несмотря на существующие до последнего времени разногласия ( Cunningham et al., 1996 ), формирующимся метаболитам диэтилстильбэстрола приписывались и приписываются генотоксические свойства, т.е. способность повреждать ДНК, в частности путем ковалентного взаимодействия с ней и образования аддуктов. Действительно, как было показано,диэтилстильбэстрол в почках хомячков (но не в их печени, поскольку в последней эстрогениндуцированные опухоли у животных данного вида не возникают) увеличивал содержание 8-гидроксидезоксигуанозина (как продукта реакции гуаниновых оснований ДНК с гидроксильными радикалами) и индуцировал формирование ДНК-аддуктов. 17р-эстрадиол также вызывал образование соответствующих аддуктов в ткани почек хомячков и, не оказывая влияния на активность 2- и 4- других классов эстрогенов, повышал в ней концентрацию супероксида. Наконец, и 17р-эстрадиол, и 4- гидроксиэстрадиол даже при однократном введении индуцировали в той же ткани уже через 2 нед увеличение числа одноцепочечных разрывов ДНК ( Liehr et al., 1986 ; Liehr, 1994 ; Yager, Liehr, 1996 ). Интересно, что в работах, выполненных в целях поиска аддуктов ДНК с помощью т. н. 32Р- постмечения, было обнаружено существенное сходство в расположении и интенсивности сигнала аддуктов, индуцированных как диэтилстильбэстролом, так и 17р~эстрадиолом, несмотря на существенную разницу в химической структуре самих этих эстрогенов ( Liehr et al, 1986 ). Естественно, это наталкивало на мысль о сходстве каких-то промежуточных продуктов, возникающих при введении в организм и стильбеновых и природных эстрогенов. На возможное существование подобного "единого передаточного механизма" указывают еще несколько моментов. Кратко здесь можно отметить следующее: число опухолей в почках хомячков возрастает при одновременном введении эстрогенов с солями двухвалентного железа (которое посредством реакции Фентона способствует образованию гидроксильных радикалов); сами эстрогены ускоряют в ткани почек формирование липоперекисей и стимулированных последними аддуктов ДНК с малоновым альдегидом; наконец, большая часть этих процессов и реакций ослабляется в присутствии антиоксидантов - аскорбиновой кислоты и р-нафтолфлавона под влиянием которых предотвращается и образование генотоксических продуктов, и повреждение ДНК ( Liehr et al., 1986 ; Liehr, 1997 ). Необходимо, правда, подчеркнуть, что, по имеющимся данным, эстрогены и некоторые их производные могут обладать и прооксидантными и антиоксидантными свойствами и что выбор "прооксидантного пути" определяется двумя основными параметрами: концентрацией эстрогенов и их способностью вовлекаться в реакции уже упоминавшегося метаболического цикла ( metabolic redox cycling ) ( Liehr, 1994 , Liehr, 1997 ; Yager, Liehr, 1996 ).
Смотрите также:
