Эстрогены: 2-гидроксилирование
2-гидрокси- и 4-гидроксиэстрогены (о которых речь пойдет ниже) могут образовываться и под влиянием специализированной пероксидазной системы, зависимой от присутствия в среде органических перекисей ( Weisz, 1991 ; Коваленко и др., 1997 ). Особенно много 2-гидроксиэстрона и 2-гидроксиэстрадиола образуется в печени , плаценте и головном мозгу , причем для этого процесса характерны очень большие, иногда доходящие до 20-30 раз, индивидуальные различия активности соответствующих ферментов. Существенно и то, что, несмотря на активное 2-гидроксилирование, концентрация 2-гидрокcиэстрогенов в тканях, крови и моче весьма мала прежде всего из-за их вовлечения в последующие метаболические реакции, включая 2-метоксилирование ( Zhu, Conney, 1998 ; рис. 5 ). Поэтому несмотря на то, что одни исследователи связывают увеличение соотношения 2-гидроксиэстрогены/4-гидроксиэстрогены в моче у женщин с высокой вероятностью риска развития рака молочной железы ( Adlercreutz et al., 1994 ), а другие, используя особый статистический подход, также указывают на преимущественную значимость 2-гидроксилирования в создании предиспозиции к тому же заболеванию ( Lemon et al., 1992 ), непосредственная роль 2-гидроксидериватов эстрогенов как индукторов канцерогенеза целым рядом исследователей ставится под сомнение ( Yager, Liehr, 1996 ; Zhu, Conney, 1998 ).
Такому заключению способствуют и некоторые собственные свойства 2-гидроксиэстрогенов. Помимо интенсивного метаболического клиренса к числу этих свойств относятся слабое связывание с классическими рецепторами эстрадиола, очень умеренная эстрогенная активность и опять-таки (подобно 16а-гидроксиэстрону) практически полное отсутствие способности вызывать опухоли при использовании распространенных эстрогензависимых экспериментальных моделей ( Bradlow et al., 1996 ; Yager, Liehr, 1996 ; Коваленко и др., 1997 ).
Тем не менее вовлечение 2-гидроксипроизводных в процесс т. н, метаболической активации эстрогенов (metabolic redox cycling, - Liehr, 1994 ) делает их важным звеном в цепи реакций "приводящих к гормониндуцированному повреждению ДНК как к существенному элементу гормонального канцерогенеза". Однако, прежде чем рассмотреть эти реакции и вопрос об упомянутом метаболическом цикле, следует отметить, что отношение к соединениям, возникающим при метаболизме эстрогенов, разнится весьма кардинально: одни исследователи склонны относить их к побочным и, скорее всего, малозначимым продуктам, представленным в малых концентрациях ( Li, Li, 1990 ), другие полагают, что существование этих метаболитов важно уже потому, что их эффект может отличаться от такового "эстрогенов- родителей" и усиливаться (амплифицироваться) благодаря их собственным уникальным свойствам ( Weisz, 1991 ; Zhu, Conney, 1998 ). При этом особого внимания заслуживают 4-гидроксиэстрогены .
Смотрите также:
