PARP-1 (ПАРП-1)
PARP-1 (ПАРП-1) - ядерный фермент с молекулярной массой 113 кДа. ПАРП-1 является конститутивным белком, характеризующимся высоким уровнем экспрессии во всех типах клеток эукариот [ Ruggieri ea 1990 ]. Полимераза 1 поли(АДФ- рибозы) осуществляет процесс поли(АДФ)-рибозилирования , который представляет собой реакцию посттрансляционной модификации белков. Высокая каталитическая активность фермента проявляется только при повреждении ДНК. Активность ПАРП возрастает в 500 раз и более при связывании с участками разрыва ДНК .
Молекула ПАРП-1 состоит из трех доменов: N-концевого ДНК- связывающего домена (42 кДа), расположенного в средней части молекулы аутомодифицирующего домена (16 кДа) и С-концевого НАД-связывающего (каталитического) домена (55 кДа).
ДНК-связывающий домен содержит два "цинковых пальца" (F1 и F2), необходимых для стимуляции каталитической активности ПАРП-1 в ответ на одно- и двухцепочечные разрывы ДНК [ De_Murcia ea 1994 , De_Murcia ea 1994 , Mazen ea 1989 ]. Образование комплекса ПАРП-1-ДНК приводит к активации каталитической функции фермента, НАД связывается с активным центром, расположенным в каталитическом домене, и вступает в реакцию [ De_Murcia ea 1994 , De_Murcia ea 1994 , Lindahl ea 1995 ]. Помимо белков, находящихся вблизи комплекса фермент-ДНК, ПАРП-1 способна АДФ-рибозилировать аминокислотные остатки, находящиеся в аутомодифицирующем домене. Через аутомодифицирующий домен осуществляется взаимодействие ПАРП-1 с некоторыми белками ( гистонами , рибосомными белками , транскрипционными факторами ) [ Ariumi ea 1999 , Cervellera ea 2000 , Kannan ea 1999 , Nagele ea 1995 , Oei ea 2001 , Oliver ea 1999 , Tanuma ea 1985 , Tong ea 2001 , Wesierska-Gadek ea 1996 ]. Как только степень аутомодификации достигает определенного критического уровня, комплекс фермента с ДНК распадается, и ПАРП-1 снова переходит в неактивное состояние.
Существует множество гипотез о функциональной роли ПАРП-1, однако этот вопрос до сих пор остается нерешенным. Обнаружение феномена активации ПАРП-1 разрывами ДНК явилось предпосылкой для исследования роли этого фермента в процессах репарации поврежденной ДНК [ Burkle ea 2001 , Molinete ea 1993 , Stevnsner ea 1994 , Ziegler ea 2001 ]. Позже было показано, что помимо репарации ДНК, ПАРП-1 может также участвовать в процессах экспрессии и амплификации генов, клеточной дифференцировки, злокачественной трансформации клеток и в апоптозе [ Bakondi ea 2002 , D'Amours ea 1999 , D'Amours ea 2001 , Germain ea 1999 , Kanai ea 1981 , Leduc ea 1988 , Tanuma ea 1978 , Tewari ea 1995 ].
Смотрите также:
