Рецепторы глюкокортикоидов: домены
ДНК-связывающий домен расположен в центральной части молекулы ГР ( рис. 2 ). C-конец ГР является гормон-связывающим доменом . Внутри этого домена расположен также транс-активирующий район тау-2 (аминокислотные остатки 526-556 в ГР человека [ Hollenberg S.M. et al., 1988 ] ).
Другой транс-активаторный район, тау-1 , расположен в N- концевом, или иммуногенном домене ГР (у человека аминокислотные остатки 77--262). При этом "коровый" район тау-1, (аминокислотные остатки 187--227) обеспечивает 60-70% его активности [ Dalhman-Wright K. et al., 1994 ]. Именно он взаимодействует с компонентами базальной транскрипционной машины, и его избыток блокирует транскрипцию с минимального CYC1-промотора in vivo и in vitro [ Dalhman-Wright K. et al., 1994 ].
Район тау-1 относится к группе кислых активаторных доменов [ Ptashne M., 1986 ]. Отрицательный суммарный заряд тау-1 увеличивается за счет фосфорилирования рецептора. Пять из шести остатков серина и единственный остаток треонина молекулы ГР, подвергающихся фосфорилированию после обработки клеток глюкокортикоидами, расположены в транс-активаторном районе тау-1 [ Bodwell J.E. et al., 1991 , Hoeck W. et al., 1990 ]. Однако помимо высокой плотности отрицательно заряженных аминокислотных остатков, осуществление транс-активаторной функции тау-1 требует также формирования определенной вторичной структуры. Предполагается, что заряженные аминокислотные остатки транс- активаторного домена важны для его расположения на поверхности ГР, экспонированной в раствор [ Almlof T. et al., 1995 ].
Иммуногенный домен ГР кодируется одним большим экзоном, каждый из цинковых пальцев - отдельным экзоном, и пять экзонов кодируют гормон-связывающий домен [ Encio I.J. et al., 1991 ].
Промоторный район гена ГР, как и промоторные районы многих генов "домашнего хозяйства", характеризуется наличием нескольких GC- боксов и не содержит выраженных TATA- или CAAT-боксов [ Encio I.J. et al., 1991 ].
Экспрессия гена ГР находится под негативным контролем глюкокортикоидов. Он обеспечивается как связыванием самого рецептора с GRE в кодирующей части гена (ГР человека [ Burnstein K.L. et al., 1990 ]) или 3'-фланкирующей области (ГР крысы [ Okret S. et al., 1986 ]), так и взаимодействием индуцируемого глюкокортикоидами репрессорного белка GRF1 с промоторной областью гена ГР [ LeClerc S. et al., 1991 ].
Смотрите также:
