Фосфорилирование гистонов
Фосфорилирование - лучше всего известная РТМ , поскольку уже давно поняли, что киназы регулируют проведение сигнала с клеточной поверхности через цитоплазму и в ядро, приводя к изменениям в экспрессии генов. Гистоны были одними из первых белков, фосфорилирование которых было обнаружено. К 1991 году открыли, что когда клетки стимулировали к пролиферации, происходила индукция так называемых "немедленных-ранних" ("immediate-early") генов, и они становились транскрипционно активными и функционировали, стимулируя клеточный цикл. Эта повышенная экспрессия генов коррелирует с фосфорилированием гистона НЗ ( Mahadevan et al., 1991 ). Остаток серина 10 гистона НЗ (Н3S10) оказался важным сайтом фосфорилирования для транскрипции от дрожжей до человека и, по-видимому, особенно важен у Drosophila ( Nowak and Corces, 2004 ). Были идентифицированы многие киназы, имеющие "мишенью" этот сайт, в том числе Msk1/2 и родственная ей Rsk2 у млекопитающих и SNF1 у S. cerevisiae ( Sassone-Corsi et al., 1999 ; Lo et al., 2001 ; Soloaga et al., 2003 ). Исследования линкерного гистона H1 у Tetrahymena показали, что фосфорилирование этого гистона также может влиять на контроль транскрипции.
Возможно, наперекор интуиции фосфорилирование некоторых остатков коррелирует с конденсацией хромосом в митозе и мейозе. Неясно, каким образом фосфорилирование участвует в этом процессе, но было показано, что фосфорилирование H3S10 действует как временной [temporal] переключатель, извлекающий НР1 , связанный с метилированным по соседству остатком НЗК9, и называемый "бинарным переключателем methyl-phos" ( Fischle et al., 2005 ; Hirota et al., 2005 ). Остается посмотреть, может ли это, возможно совместно с фосфорилированием H3S28 и НЗТ11, влиять на конденсацию хроматина посредством рекрутирования конденсинового комплекса и митотического веретена ( Nowak and Corces, 2004 ).
Меньше известно о точной роли фосфорилирования гистонов в механистических терминах. Имеются данные в пользу всех трех моделей, (см. " Гистоны и ацетилирование играют регуляторную роль в транскрипции ") касающихся роли HPTMs . Во-первых, фосфорилирование гистонов изменяет степень компактности хроматина in vivo ( модель 1 ). Действительно, работы на Tetrahymena показали, что коллективный "пэтч отрицательных зарядов", образующийся в результате фосфорилирования кластеров, находящихся по соседству с остатками в линкерном гистоне Н1, влияет на сродство его связывания с ДНК, явно увеличивая транскрипционный потенциал локального хроматинового окружения ( Dou and Gorovsky, 2002 ). В поддержку модели 2 говорят данные о том, что белки, связанные с хроматином, могут быть смещены фосфорилированием. Это было продемонстрировано пониженной афинностью связывания НР1 во время митоза после митоз-специфичного фосфорилирования H3S10 ( Fischle et al., 2005 ; Hirota et al., 2005 ). В поддержку модели 3 свидетельствуют данные о том, что адапторный белок 14-3-3 (известный белок, связывающий фосфатную группу) распознает H3S10ph в промоторах индуцибельных генов ( Macdonald et al., 2005 ).
Смотрите также:
