Гистоновый код
Гистоновый код - энзиматическая модификация гистонов - ацетилирование , метилирование , убиквитинирование , фосфорилирование и др.
Модификации хроматина включают ковалентные посттрансляционные модификации торчащих амино-терминальных гистоновых "хвостов" путем добавления к ним ацетильных, метильных, фосфатных, убиквитиновых или других групп. Метильные модификации могут представлять собой моно-, ди-, или три-метилирование. Эти модификации составляют потенциальный "гистоновый код", лежащий в основе специфической хроматиновой структуры, которая, в свою очередь, влияет на экспрессию соседних генов. Так как хроматин состоит из плотно упакованных цепей ДНК, завернутых вокруг гистонов, паттерн укладки ДНК в хроматин несомненно лежит в основе изменений генной активности. Хотя гистоновые коды и хроматиновые структуры могут стабильно передаваться от родительской в дочерние клетки, механизмы, лежащие в основе репликации таких структур, поняты не полностью.
После затянувшегося обсуждения сложностей HPTMs (посттрансляционных модификаций гистонов) возникает один ключевой вопрос: почему существует так много модификаций? Несомненно, что многие из них коррелируют с транскрипцией, а другие происходят во время различных матрицируемых ДНК процессов. Таким образом, одна гипотеза заключается в том, что существует гистоновый "код", сопрягающий специфические модификации с индивидуальными процессами ( Strahl and Allis, 2000 ; Turner, 2000 ). Простейшим кодом могло бы быть бинарное отношение между HPTMs и активацией либо репрессией генов и отдельные HPTMs для других процессов. Данными в пользу такого кода является наблюдаемая тенденция для одних HPTMs быть позитивно действующими, а для других - негативно действующими. Однако имеются наблюдения, которые не согласуются с простым бинарным кодом. Например, фосфорилирование H3S10 является как активирующим транскрипцию, что предположительно связано с раскрытием хроматина, так и участвующим в конденсации хромосом, делая хроматин еще более недоступным ( Nowak and Corces, 2004 ). Аналогично этому было показано, что уровень H3K9me возрастает во время индукции генов ( Vakoc et al., 2005 ) в дополнение к его хорошо охарактеризованной роли в гетерохроматиновом сайленсинге . Наконец, многие из одних и тех же HPTMs возникают как в транскрипции, так и в репарации ДНК, которые в механистическом плане являются разными процессами.
На основе некоторых из этих соображений была предложена более общая гипотеза, где HPTMs служат в качестве ядерного ассоциированного с ДНК пути проведения сигнала, подобного цитоплазматическому проведению сигнала, которое генерируется и воспроизводится в основном через фосфорилирование Ser/Thr ( Schreiber and Bernstein, 2002 ). В этой модели имеет место не строгий гистоновый код, а скорее узнавание и связывание НРТМ благодаря изобилию связывающих белок мотивов. Эта модель объясняет, каким образом любой сайт мог бы быть и активирующим, и репрессирующим и участвовать в более чем одном процессе, потому что различные связывающиеся эффекторные белки имеют сродство к одной и той же НРТМ для разных процессов.
Проведенные исследования (см. " Модификации гистонов ") ставят вопрос о том, существует ли "гистоновый код" или даже "эпигенетический код". Хотя эта теоретическая концепция оказалась весьма стимулирующей, и было показано, что в некоторых своих предсказаниях она правильна, вопрос о том, действительно ли существует некий код, остается в значительной степени открытым.
Для сравнения скажем, что генетический код оказался крайне полезным ввиду возможности делать предсказания на его основе и благодаря его почти полной универсальности. Он использует в основном "алфавит" из четырех оснований в ДНК (т.е. нуклеотидов), образуя в целом инвариантный и почти универсальный язык. В противоположность этому современные данные заставляют считать, что картины гистоновых модификаций значительно варьируют от организма к организму, особенно между низшими и высшими эукариотами, например дрожжами и человеком.
Таким образом, даже если гистоновый код и существует, он, вероятно, не универсален. Эта ситуация становится еще более сложной, когда учитывается динамическая природа гистоновых модификаций, варьирующих в пространстве и во времени. Более того, хроматиновая матрица вовлекает в процесс ошеломляющее количество факторов ремоделинга ( Vignali et al., 2000 ; Narlikar et al., 2002 ; Langst and Becker, 2004 ; Smith and Peterson, 2005 ). Однако анализ с использованием иммунопреципитации хроматина (ChIP) в масштабах целого генома (ChIP on chip) начал выявлять неслучайные и в какой-то мере предсказуемые паттерны в нескольких геномах (например, S. pombe , A. thaliana , клетки млекопитающих) - такие как сильные корреляции НЗК4mеЗ с активированными участками промотора ( Strahl et al. 1999 ; Santos-Rosa et al., 2002 ; Bernstein et al., 2005 ), a также метилирования H3K9 ( Hall et al. 2002 ; Lippman et al., 2004 ; Martens et al., 2005 ) и H3K27 ( Litt et al., 2001 ; Ringrose et al., 2004 ) с молчащим гетерохроматином. Возможно, ограничением гистонового кода является то обстоятельство, что одна модификация не транслируется неизменно в один биологический выходной сигнал. Однако действуя в комбинации или кумулятивным образом, модификации, по-видимому, действительно определяют биологические функции и вносят свой вклад в них ( Henikoff, 2005 ).
"Гистоновый код" или trans-эффекты ковалентных модификаций гистонов, потенциально может быть центральной эпигенетической функцией.
Резюме: Гистоновый код (histone code) [греч. histos — ткань; франц. code — код, шифр] — разнообразный набор модификаций (ацетилирование, фосфорилирование, метилирование) «хвостов» гистонов (см. Гистоны), расположенных на поверхности нуклеосом, в результате которого происходят изменения экспрессии генов, передающиеся по наследству. Модификации гистонов влияют на характер упаковки хроматиновой фибриллы, разрыхляя или, наоборот, уплотняя ее, что в свою очередь соответственно облегчает или затрудняет доступ к ДНК многочисленным регуляторным факторам и в значительной мере определяет функциональное состояние гена. Г.к. служит одним из основных эпигенетических механизмов, контролирующих включение или выключение генов и передачу программы этого контроля по наследству от клетки к клетке.
Смотрите также:
