Эпигенетика и дефицит метилентетрагидрофолатредуктазы
Метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR) участвует в превращении 5,10-метилентетрагидрофолата ( 5,10-MTHF ) в 5-метилтетрафолат ( 5MTHF ). Метильная группа приобретается затем от 5MTHF во время превращения гомоцистеина в метионин с помощью метионинсинтазы. Метионин далее превращается в S-аденозилметионин ( SAM ), основной донор метила для всех метилтрансфераз. Дефицит MTHFR вызывает редкое аутосомное рецессивное расстройство, характеризующееся умственной отсталостью ( Rozen, 1996 ). Обычный термолабильный полиморфизм (677С на Т, который изменяет аланин на валин) вызывает понижение активности MTHFR и ассоциировался, особенно у гомозоготных пациентов, в диете которых низкое содержание фолатов, с гипергомоцистеинемией ( Goyette et al., 1994 ). Этот полиморфизм изучался как фактор риска возникновения атеросклероза , дефектов нервной трубки и рака ( Ma et al., 1997 ; Brattstrom et al., 1998 ; Chen et al., 1999 ; Botto and Yang, 2000 ; Schwahn and Rozen, 2001 ). Мыши, гетерозиготные или гомозиготные по нулевой аллели MTHFR, имеют пониженный уровень SAM, пониженное общее метилирование ДНК. Более того, такие нуль-мутанты имеют липидные отложения на аорте и дегенерацию нейронов ( Chen et al., 2001 ). Общее изменение метилирования ДНК , связанное с частичной или полной потерей MTHFR, позволяет предположить, что некоторые из фенотипов, ассоциирующиеся с этими дисфункциями, могут являться следствием нарушений хроматина благодаря пониженному метилированию ДНК (и, возможно, гистонов). Имеется одно сообщение о том, что дефицит MTHFR вызывает фенотип, характерный для синдрома Ангелмана ( Arn et al., 1998 ), и имеются существенные совпадения тяжелой недостаточности по MTHFR с AS и RTT ( Fattal-Valevski et al., 2000 ).
Смотрите также:
