Пресенилины и Notch-система сигнальной трансдукции
Пожалуй, наиболее важные результаты для понимания функций пресенилинов были получены при исследовании трансгенных животных. Сразу после обнаружения у человека генов пресенилинов у круглого червя С. elegans был обнаружен ортологичный ген, продукт которого имеет до 50% гомологии по аминокислотной последовательности с продуктом генов PS-1 и PS-2. Генетический анализ мутантных линий С. elegans показал, что при уменьшении экспрессии или при полной инактивации Sel-12-гена снижается активность и linl2 (другое название Notch-рецептора ), что приводит к так называемому дефекту откладки яиц (Egl). Более того, недавние эксперименты показали, что трансфецированные "нормальные" гены пресенилинов человека могут замещать функцию гомологичного Sel-12 в линиях С. elegans, в то время как трансфецированные гены пресенилинов человека с БА-мутациями в значительно меньшей степени "исправляют" фенотип в линиях мутантных по Sel-12 [ Levitan ea 1996 ].
Недавние результаты по получению nock-оut - трансгенных мышей подтвердили взаимосвязь функций пресенилинов и Notch-системы сигнальной трансдукции. Мыши с инактивированными аллелями PS-1 (PS- l'7') погибают до рождения или проявляют ряд ранних дефектов развития. При этом экспрессия Notch-1 и его лиганда DEL1 в мышах PS-l'7' оказалась почти полностью подавленной [ Wong ea 1997 ]. Таким образом, поскольку Notch-система сигнальной трансдукции , как известно, важна при ранней дифференцировке тканей , следует предположить, что функции пресенилинов могут быть связаны с дифференцировкой клеток и, в частности, мезодермы и ЦНС. Крайне любопытным в связи с этим представляется то, что патогенные мутации в PS-1 и PS-2 проявляются только на поздних стадиях онтогенеза у человека при БА (после 30-40 лет). Не исключено, что индивиды с мутациями в PS-1 и PS-2 имеют и более ранние дефекты, не попадавшие, однако, до сих пор в поле зрения клинических исследований. Весьма вероятно также, что Notch-пресенилин-система может быть задействована вообще при всех патологиях головного мозга, включающих деменции и цереброваскулярные заболевания. Действительно, в было обнаружено, что миссенс-мутации в Notch-3-гене человека ответственны за особую редкую форму подкоркового инсульта и деменцию ( Cadasil ) [ Jotel ea 1996 ]. Пресенилины и Notch-система сигнальной трансдукции
Смотрите также:
