Болезнь фон Виллебранда: общие сведения
Наследственное заболевание: нарушение свертывания крови вследствие недостаточной активности фактора Виллебранда. Наследуется по аутосомно-доминантному типу.
Распространенность болезни фон Виллебранда - самой частой наследственной патологии гемостаза - составляет 1 на 800-1000.
Фактор фон Виллебранда представляет собой гликопротеид, который находится в плазме в виде смеси олигомеров с молекулярной массой от 500000 до 20 млн (то есть состоящих из 2-80 одинаковых субъединиц). Он обеспечивает прочную связь тромбоцитов с субэндотелием сосудов и служит переносчиком одного их важнейших факторов свертывания - фактора VIII .
Для осуществления обеих функций в каждой субъединице фактора фон Виллебранда содержится по отдельному домену.
В норме содержание фактора фон Виллебранда в плазме составляет 10 мг/л.
Белок-предшественник фактора фон Виллебранда синтезируется в эндотелиальных клетках и мегакариоцитах , где претерпевает ряд превращений и собирается в олигомеры, связанные между собой дисульфидными связями. Зрелый фактор фон Виллебранда кроме плазмы обнаруживается в тромбоцитах и субэндотелиальном слое.
Умеренное снижение уровня фактора фон Виллебранда или его высокомолекулярных олигомеров в плазме нарушает адгезию тромбоцитов и приводит к кровоточивости .
Хотя болезнь фон Виллебранда гетерогенна, у всех ее типов есть ряд общих черт. Все типы болезни (кроме типа III) наследуются аутосомно-доминантно, причем все больные гетерозиготны. В легких случаях кровоточивость возникает лишь при травмах и операциях. В более тяжелых случаях возникают спонтанные кровотечения из слизистых рта, носа, ЖКТ, мочевых путей.
Лабораторные признаки болезни непостоянны. Наиболее характерно сочетание:
- удлинения времени кровотечения;
- снижения уровня фактора фон Виллебранда в плазме;
- параллельного снижения ристоцетин-кофакторной активности и
- снижения активности фактора VIII.
Непостоянство лабораторных данных связано с неоднородностью самой болезни и зависимостью уровня фактора фон Виллебранда от группы крови, наличия патологии ЦНС , сепсиса , беременности . Так как у гетерозигот всегда имеется некоторое количество нормального фактора фон Виллебранда, при легком течении болезни лабораторные показатели могут колебаться или даже временно нормализовываться.
Существуют три типа болезни фон Виллебранда.
На рис. 117.2 приведены лабораторные данные и характер наследования наиболее часто встречающихся типов I и II (последний делится на подтипы IIa и IIb.
При I типе (самом частом) отмечается небольшое или умеренное снижение уровня фактора фон Виллебранда в плазме. В легких случаях, несмотря на явное нарушение гемостаза, его уровень близок к нижней границе нормы (50%, или 5 мг/л). Первому типу свойственно параллельное снижение уровня антигена фактора фон Виллебранда, фактора VIII и ристоцетин-кофакторной активности; по данным электрофореза в агарозном геле с додецилсульфатом натрия спектр олигомеров фактора в плазме не изменен. Эндотелиальные клетки пуповины больных синтезируют и секретируют уменьшенное количество олигомеров фактора фон Виллебранда, количество соответствующей мРНК снижено в 2-4 раза.
При II типе болезни фон Виллебранда (значительно более редком) уровень фактора близок к норме, но его активность снижена.
При типе IIa электрофорез выявляет дефицит высоко- и среднемолекулярных олигомеров фактора фон Виллебранда. Это связано с неспособностью секретировать высокомолекулярные олигомеры или с их разрушением в кровотоке. Мутации приводят к изменению небольшого участка молекулы в домене A-2 ( рис. 117.3 ). Уровни антигена фактора фон Виллебранда и связанного с ним фактора VIII обычно нормальны.
При типе IIb уровень высокомолекулярных олигомеров тоже снижен, но вызвано это избыточным связыванием фактора фон Виллебранда с тромбоцитами. Образующиеся агрегаты тромбоцитов быстро удаляются из кровотока, что приводит к легкой циклической тромбоцитопении . Выявлены дефекты в домене A-1 (в области петли, образованной с помощью дисульфидной связи), который связывается с гликопротеидом Ib/IX ( рис. 117.3 ).
Описано также несколько больных с патологией мембраны тромбоцитов, напоминающей болезнь фон Виллебранда типа IIb ( псевдоболезнь фон Виллебранда ). В данном случае мутация приводит к изменению участка гликопротеида Ib/IX , который связывает фактор фон Виллебранда . Уровни антигена фактора фон Виллебранда и фактора VIII нормальны.
III тип болезни фон Виллебранда (самый редкий, распространенность - 1:1000000) наследуется аутосомно-рецессивно. Чаще всего оба родителя страдают легкой формой I типа болезни. Это самый тяжелый тип болезни фон Виллебранда, но и при нем немало больных с легким или бессимптомным течением. Больные с III типом болезни могут быть как гомозиготами, так и смешанными гетерозиготами (то есть унаследовать от родителей разные дефекты). Характерны тяжелые кровотечения из слизистых и отсутствие антигена или активности фактора фон Виллебранда; снижение активности фактора VIII иногда приводит к гемартрозам , подобно легким формам гемофилии . Описаны семьи с делециями больших участков гена фактора фон Виллебранда. В некоторых семьях обнаружены нонсенс-мутации и комбинации обоих дефектов.
Смотрите также:
