Лекарственные средства: цитотоксическое действие
В настоящее время известно, что многие "идиосинкразические" реакции обусловлены необратимым связыванием лекарственного вещества или его метаболитов ковалентными связями с макромолекулами.
Некоторые канцерогены (например, алкилирующие вещества) непосредственно связываются с ДНК. Высокой способностью к образованию ковалентных связей обладают многие активные метаболиты. Как правило, они образуются в реакциях, катализируемых микросомальными ферментами печени . Эти ферменты отвечают за метаболизм многих лекарственных средств (см. " Фармакокинетика "). Связывание активных метаболитов с макромолекулами приводит к повреждению клеток. Поскольку такие метаболиты весьма реакционноспособны, связывание обычно происходит вблизи места их образования. Чаще всего это печень, но ферменты метаболизма лекарственных средств, сходные с печеночными микросомальными, обнаружены и в других тканях.
Пример побочных реакций такого типа - гепатотоксическое действие изониазида . Главный путь его метаболизма - ацетилирование до ацетилизониазида , который далее гидролизуется с образованием ацетилгидразина . Последующие превращения ацетилгидразина с участием микросомальных ферментов печени приводят к появлению активных метаболитов, образующих ковалентные связи с макромолекулами гепатоцитов. В результате развивается некроз печени. Прием одновременно с изониазидом препаратов, повышающих активность микросомальных ферментов печени (например, фенобарбитала или рифампицина ), сопровождается усиленным образованием метаболитов изониазида, а следовательно, и более интенсивным формированием ковалентных связей и повышенной вероятностью повреждения печени.
Некроз печени, возникающий при передозировке парацетамола , также обусловлен образованием активных метаболитов. В норме они обезвреживаются путем соединения в печени с глутатионом . Когда же запасы глутатиона исчерпываются, токсические метаболиты парацетамола начинают связываться с белками гепатоцитов , вызывая повреждение последних. Некроз печени в таких случаях можно предупредить или хотя бы уменьшить введением веществ, снижающих связывание токсических метаболитов с белками гепатоцитов (например, ацетилцистеина ). Риск некроза печени выше при приеме препаратов, повышающих скорость метаболизма лекарственных средств, а следовательно, и образование токсических метаболитов (к таким препаратам относится, например, фенобарбитал ).
Возможно (хотя пока не доказано), что и многие другие "идиосинкразические" реакции обусловлены образованием ковалентных связей метаболитов с макромолекулами и, как следствие, либо цитотоксическим действием, либо запуском иммунных реакций.
Смотрите также:
