Эпигенетическая регуляция экспрессии генов, метилирование и рак
Под эпигенетической регуляцией понимают механизмы изменения экспрессии генов, не затрагивающие последовательность нуклеотидов в ДНК.
Инактивация одной из Х-хромосом в клетках женского организма - пример эпигенетического подавления экспрессии генов. На аутосомах либо экспрессируются оба аллеля каждого гена, либо происходит инактивация одного из аллелей. Избирательное выключение транскрипции некоторых участков хромосом, унаследованных от одного из родителей, происходит в процессе эмбрионального развития, и в этих участках экспрессируются только аллели, унаследованные от другого родителя. Зависимость уровня экспрессии аллеля от того, унаследован он от отца или от матери, называют геномным импринтингом . Основную роль в геномном импринтинге, вероятно, играет метилирование ДНК.
Роль эпигенетической регуляции в развитии злокачественных новообразований у человека остается неясной. Однако в опухолевых клетках нередко наблюдается снижение уровня метилирования ДНК. Кроме того, у детей при нефробластоме ( опухоли Вильмса ) обнаружена утрата импринтинга гена ИФР-II (сегмент 11р15-5), материнский аллель которого в норме не экспрессируется. Утрата импринтинга и, как следствие, избыточный синтез этого фактора роста предрасполагают к опухолевой трансформации. В опухолевых клетках тотальное деметилирование генома, нередко сочетается с локальным гиперметилированием. Последнее распространяется на относительно небольшую часть (около 20%) динуклеотидов CpG и именно тех, которые образуют CpG-островки , неметилированые в нормальных клетках и расположеные вблизи регуляторных участков. Такого рода изменения, являются характерными для опухолевых клеток, и рассматриваются в качестве одного из главных механизмов инактивации генов-супрессоров [ Baylin, ea 1998 , Toyota, ea 1999 ]. См. табл. 2.
Опухолевые клетки характеризуются масштабными изменениями системы метилирования ДНК: общим деметилированием генома, увеличением активности ДНК-метилтрансферазы локальным гиперметилированием [ Baylin, ea 1998 , Jones, ea 1996 , Laird, ea 1994 ] . Отмеченные сдвиги внешне противоречивы и трудно, например, согласовать увеличение активности ДНК- метилтрансферазы и локальное гиперметилирование генома, с одной стороны, общим его деметилированием - с другой. Противоречия до некоторой степени снимаются при более детальном выяснении природы этих изменений. Оказывается, что деметилирование распространяется на рассеянные CpG (их относительное содержание велико, ~80% общего числа и они метилированы в нормальных клетках) тогда как локальное гиперметилирование - на CpG-островки (их меньше и они, за известными исключениями, в нормальных клетках неметилированы). Очевидно поэтому, что метилирова-ние CpG-островков не компенсирует деметилирование рассеянных CpG, что обусловливает конечный результат - тотальное деметилирование генома. Таким образом, существующие в нормальных клетках реципрокные отношения между степенью метилирования островков и рассеянных CpG в опухолевых клетках сохраняются, но в этом случае "коромысло" метилирования кренится в иную сторону - метилируются до того свободные островки и деметилируются рассеянные CpG ( рис. 7 ).
Характерное для опухолевых клеток повышение активности ДНК- метилтрансферазы может быть одним из факторов, способствующих аберрантному метилированию CpG-островков.
Локальное гиперметилирование CpG-островков при опухолеобразовании
Смотрите также:
