ИЛ-2 (Интерлейкин-2, IL-2): общие сведения
Взаимодействие клеток иммунной системы между собой осуществляется как за счет непосредственных межклеточных контак. тов, так и путем секреции множества растворимых белковых факторов, называемых лимфокинами . Одним из наиболее важных и хорошо изученных лимфокинов, участвующих в процессе развития и усиления иммунного ответа, является интерлейкин-2 ( IL-2 ).
IL-2 был обнаружен в 1976 году в культуральной жидкости лимфоцитов, стимулированных митогенами , по способности длительно поддерживать in vitro рост Т-клеток . Первоначально он был назван Т-клеточным ростовым фактором ( TCGF ) [ Morgan D.A., ea, 1976 ].
Позднее было показано, что спектр биологических функций IL-2 гораздо шире. IL-2 индуцирует пролиферацию В-лимфоцитов , активирует цитотоксические Т-лимфоциты , стимулирует естественные киллеры и генерирует лимфокин-активированные киллеры ( LAK ) [ Sincovics J.G., ea, 1988 , Smith K.A., ea, 1980 , Hamblin A.S., ea, 1988 ]. Также установлено, что IL-2 стимулирует синтез и секрецию целого ряда других лимфокинов: IL-4 , IL-6 , гамма-интерферона , колоний-стимулирующих факторов ( CSFs ), факторов некроза опухолей ( TNFs ) [ Hamblin A.S., ea, 1988 , Бережная Н.М. и др. 1989 , Smith K.A., ea, 1988 ].
Hе исключено, что на сегодняшний день определены не все функции IL-2. Кроме того, многие биологические эффекты IL-2, описанные in vitro, могут не наблюдаться in vivo, поэтому представление о роли IL-2 в функционировании иммунной системы может измениться.
IL-2 секретируется, в основном, T(CD4+)-хелперами , после их активации двумя последовательными сигналами. T- клетки мыши подразделяются на две группы: Т.1 и Т.2. Такая классификация основана на различном влиянии этих клеток на гуморальный иммунный ответ. Ранее считалось, что IL-2 продуцирует только Т.1 клоны, однако, исследования показали, что субпопуляция Т.2В также продуцирует IL-2 [ Yokoyama, ea, 1989 ].
Мишенью действия IL-2 являются клетки, имеющие на поверхности мембраны специфический высокоаффинный рецептор ( IL-2R ). IL-2R отсутствует на поверхности мембраны покоящихся Т-лимфоцитов, но быстро появляется на активированных Т-клетках [ Waldmann T.A., ea, 1989 ]. IL-2R обнаружен также на активированных В-лимфоцитах и макрофагах [ Waldmann, ea, 1984 ].
Взаимодействие IL-2 с IL-2R приводит к пролиферации Т-хелперов , которые затем воздействуют на дифференцировку и пролиферацию цитотоксических Т-клеток, природных киллеров, лимфокин-активированных киллеров, В-клеток и макрофагов, что обуславливает дальнейшее развитие иммунного ответа [ Sincovics J.G., ea, 1988 , Smith K.A., ea, 1980 , Hamblin A.S., ea, 1988 ].
Для лучшего понимания молекулярных и генетических основ событий, происходящих в процессе пролиферации и дифференцировки Т- лимфоцитов, необходимо знание структуры и механизма регуляции экспрессии IL-2 и его рецептора. Появление данных об участии IL-2 и IL-2R в процессах онкотрансформации и о возможности их использования в противоопухолевой иммуннотерапии также стимулирует интерес к стуктурно-функциональным исследованиям IL-2 и его гена [ Бережная Н.М. и др. 1989 ].
ИЛ-2 является важным провоспалительным цитокином, который стимулирует пролиферацию и дифференцировку активированных Т-лимфоцитов в эффекторные Th-лимфоциты или цитотоксические Т-клетки . ИЛ-2 может стимулировать крупные гранулярные лимфоциты, макрофаги и В-клетки. ИЛ-2 секретируется Т-лимфоцитами CD4+, а также Т-клетками некоторых других субпопуляций лимфоцитов. ИЛ-2 был одним из первых обнаруженных цитокинов является интерлейкин-2 (ИЛ-2) из группы гемопоэтинов . В середине 60-х годов было показано, что культура стимулированных митогеном или антигеном лимфоцитов накапливает в надосадочной жидкости фактор, который значительно усиливает пролиферацию свежевыделенных лимфоцитов периферической крови in vitro. Особый интерес вызвал тот факт, что надосадок от культуры стимулированных лимфоцитов способен длительное время поддерживать пролиферацию интактных Т-клеток и обеспечивать функциональную активность клонов таких клеток. Активным соединением в культуральной жидкости стимулированных лимфоцитов оказался цитокин Т-клеточной природы, названный первоначально Т-клеточным ростовым фактором.
ИЛ-2 представляет собой мономерный гликопротеин с мол. весом 14,6 кД, включающий 133 аминокислотных остатков. По данным изоэлектрофокусирования данный белок представлен несколькими биологически активными формами, отличающимися друг от друга зарядом в связи с разной степенью гликозилирования молекул в посттрансляционный период.
ИЛ-2 человека кодируется одним геном, включающим 6684 пар нуклеотидов, и состоит из 4-х экзонов и 3-х интронов .
Основными продуцентами ИЛ-2 являются T-хелперы . Субпопуляция данного клеточного типа неоднородна по такому показателю как синтез различных цитокинов. Тем не менее, приблизительно 75% ее клеток синтезируют именно ИЛ-2.
Около 20% цитотоксических T-клеток также способны к продукции данного цитокина.
На синтез ИЛ-2 в этих клетках влияют не только антигены или митогены, но и ряд других биологически активных соединений. Так, определенные цитокины ( ИЛ-1 , ИЛ-6 , ФНО , ИФ ), продуцируемые другими классами клеток, стимулируют продукцию ИЛ-2 у преактивированных антигеном Т-клеток. Гормоны тимуса ( тимозин , сывороточный фактор тимуса ) обеспечивают дифференцировку незрелых тимоцитов в клетки-продуценты ИЛ-2. Ионофоры , увеличивающие уровень внутриклеточного Са2+, также усиливают продукцию данного цитокина.
Мишенями регуляторного действия ИЛ-2 являются различные субпопуляции Т-клеток , В-клетки , натуральные киллерные клетки , макрофаги ( рис. 4.1 ).
Все эти клетки имеют соответствующий рецептор для восприятия сигнала от ИЛ-2. Рецепторы ИЛ-2 найдены на T-клетках , B-клетках , Nk клетках [ Greene ea 1986 ]. ИЛ-2 усиливает В-кеточный рост и синтез иммуноглобулинов [ Arima ea 1995 ], интерферона [ Ortaldo ea 1984 ], модулирует экспрессию рецептора ИЛ-2 [ Smith ea 1985 ].
ИЛ-2 усиливает В-кеточный рост и синтез иммуноглобулинов [ Arima ea 1995 ], интерферона [ Ortaldo ea 1984 ], модулирует экспрессию рецептора ИЛ-2 [ Smith ea 1985 ].
Дефекты ИЛ-2 и его рецептора были найдены при множественном склерозе [ Trotter ea 1988 ], ревматоидном артрите [ Phadke ea 1986 ]. Терапевтическое применение ИЛ-2 связывают с использованием активированных цитокином клеток против опухолевого роста [ Kelley ea 1988 ].
Основным результатом действия ИЛ-2 на покоящиеся или стимулированные антигеном или митогеном клетки является обеспечение их пролиферации. Именно эта биологическая активность ИЛ-2 определяет его в качестве типичного ростового фактора клеток лимфо-миелоидного комплекса.
