ИЛ-1 (Интерлейкин-1, IL-1)
IL-1 (ИЛ-1) - медиатор острого и хронического воспаления [ Braquet, P., Paubert-Braquet, M.,ea., (1989) ]. ИЛ-1 выполняет много важных функций: воздействуя на гипоталамус, вызывает лихорадку; стимулирует выход нейтрофилов из костного мозга ; активирует лимфоциты и нейтрофилы .
Интерлейкин-1 был открыт в 1972 г., когда было показано, что фитогемагглютинин или липополисахарид в культуре прилипающих клеток способствуют выделению фактора, стимулирующего пролиферацию лимфоцитов [ Gery ea 1972 ].
ИЛ-1 осуществляет различные функции: индуцирует хемотаксис полиморфноядерных лейкоцитов , хемотаксис макрофагов [ Durum ea 1985 ], пролиферацию эндотелиальных клеток и остеобластов [ Burke ea 1993 ], стимулирует дифференцировку и пролиферацию B-клеток [ Oppenheim ea 1986 ], высвобождение факторов, связанных с ростом и дифференцировкой миелоидной и лимфоидной клеточных линий [ Oppenheim ea 1986 ], играет роль в регуляции и транскрипции гена ИЛ-2 и гена ИЛ-3 в определенных Т-клеточных линиях [ Hagiwara ea 1987 ].
При воздействии Shigella flexneri перитонеальные макрофаги подвергаются апоптозу, выделяя при этом ИЛ-1 (альфа и бета), но не ИЛ-6 или фактор некроза опухолей. Это свидетельствует о том, что апоптоз макрофагов in vivo может играть активную роль в высвобождении цитокина .
Терапевтические применения ИЛ-1 следующие: его возможно использовать как адъювант при вакцинации, ранозаживляющее вещество , стимулятор гемопоэза и продукции антител [ Anliytsky ea 1994 ].
Экспериментально давно установлено, что одним из основных факторов, обеспечивающих пролиферацию культивируемых лимфоцитов , является интерлейкин-1 (ИЛ-1) , синтезируемый макрофагами .
Имеется две формы данного цитокина: ИЛ-1альфа и ИЛ-1бета с мол. весом 17 кД, которые контролируются самостоятельными, неаллельными близкосцепленными генами [Bencher ea 1988 ]. Доминирующей формой у человека является ИЛ-1бета, в то время как у мышей - ИЛ-1альфа.
Изучение структуры данного цитокина выявило отсутствие у цитоплазматического предшественника лидерных N-пептидов или каких-либо гидрофобных участков в иных местах полипептидной цепи, необходимых для прохождения через мембрану. Возможно, предшественникам ИЛ-1 в цитоплазме оказывается помощь какими-то гидрофобными белками, выполняющими, помимо основной функции, роль "извозчика" для этого цитокина.
Методами рентгеноструктурного анализа установлено, что ИЛ-1 представляет собой глобулу, N- и С-концевые последовательности которой находятся в пространственной близости. Именно эти концевые участки молекулы формируют центр, взаимодействующий с соответствующим рецептором.
Основным источником продукции ИЛ-1 являются фагоцитирующие мононуклеары различной тканевой локализации: макрофаги и моноциты периферичекой крови и перитонеального экссудата, купферовские клетки печени, клетки Лангерганса в эпидермисе, клетки микроглиии нервной ткани. Активными продуцентами ИЛ-1 являются также эндотелиоциты . Кроме того, способностью секретировать данный цитокин обладают Т-лимфоциты и В-лимфоциты , фибробласты , НК-клетки , кератиноциты , нейтрофилы
Покоящиеся макрофаги, как и другие клеточные источники цитокина, не продуцируют ИЛ-1 и не содержат его мРНК . Экспрессия гена ИЛ-1 с образованием биологически активного белка начинается только после активации клеток различными индукторами ( табл. 4.1 ).
Среди набора веществ, вызывающих продукцию ИЛ-1, наиболее активны компоненты клеточной стенки бактерий и цитокины, появляющиеся в очаге воспаления в ходе развития защитной реакции.
Биологическая активность ИЛ-1 реализуется через взаимодействие с рецепторами, представленными на поверхности клеток-мишеней.
Рецепторы к ИЛ-1 имеют мол. массу 80 Кд. Внеклеточная связывающая часть рецептора содержит 319 аминокислотных остатка, организованных в три иммуноглобулинподобных домена, что позволяет отнести этот белок к иммуноглобулиновому суперсемейству . Для данного типа рецепторов сигнал внутрь клетки передается с помощью сериновой протеинкиназы, взаимодействующей с цитоплазматическим хвостом рецептора.
Набор различных типов клеток, несущих рецепторы к ИЛ-1, крайне велик и распространяется практически по всем системам организма ( табл. 4.2 ).
Одно из наиболее существенных свойств ИЛ-1 - это стимуляция пролиферации антигенчувствительных T-лимфоцитов . Сам по себе ИЛ-1 не является фактором роста для Т-лимфоцитов. Механизм его действия заключается в индукции синтеза ИЛ-2 и ИЛ-4 - ростовых факторов , секретируемых T-хелперами . Кроме того ИЛ-1 усиливает экспрессию рецепторов к ИЛ-2 и ИЛ-4 , что создает условия для аутокринной регуляции пролиферации Т-хелперов. Наибольшая стимулирующая активность ИЛ-1 связана с теми Т-хелперами, которые продуцируют ИЛ-4, ( TH2 ).
Особое значение для понимания процессов внутритимусной дифференцировки лимфоцитов является способность ИЛ-1 значительно усиливать пролиферацию тимоцитов , стимулированных субоптимальной дозой митогена .
Важным для развития иммунного ответа является ростстимулирующее действие ИЛ-1 на В-клетки . Активированные специфическим антигеном или митогеном В-клетки отвечают усиленной пролиферацией под влиянием данного цитокина. Однако как и в случае с Т-хелперами, это стимулирующее действие опосредуется через активацию экспрессии рецептора к другому цитокину - ИЛ-2.
Также опосредовано участие ИЛ-1 в дифференцировке В-лимфоцитов . Сам по себе он не обладает дифферецирующей активностью, но обеспечивает трансформацию примированных клеток в антителопродуценты в сочетании с другими цитокинами.
ИЛ-1 помимо участия в специфическом иммунном реагировании выступает в качестве одного из главных медиаторов, ответственных за развитие неспецифических форм защиты - формирования местной воспалительной реакции и острофазного ответа на уровне организма при инфекционном поражении. На это обстоятельство прямо указывают те биологические эффекты, которые отмечены в табл. 4.2 .
(О роли ИЛ-1 в формировании антибактериальной защиты см. также в главе " Активация макрофагов в антиинфекционном процессе "). См. ФАТ и IL-1, NF-IL6
ИЛ-1 выполняет много важных функций: воздействуя на гипоталамус, вызывает лихорадку; стимулирует выход нейтрофилов из костного мозга ; активирует лимфоциты и нейтрофилы .
Смотрите также:
