Рецепторы к IFN1
Gene: [21q221/IFNAR2] interferon (alpha, beta and omega) receptor 2
Gene: [21q221/IFNAR1] interferon (alpha, beta and omega) receptor 1
Для проявления биологической активности интерферон должен связываться со специфическими рецепторами, расположенными на клеточной мембране. В экспериментах по конкурентному связыванию было показано, что IFN-альфа и IFN-бета имеют общие рецепторы, которые отличаются от рецепторов IFN-гамма ( Ankel et al., 1980 ; Aguet, Blanchard, 1981 ; Branca, Baglioni, 1981 ).
Связывание IFN-альфа с клеточными рецепторами исследовалось для широкого круга клеток человека и животных ( Aguet,1980 ; Aguet, Blanchard, 1981 ; Branca, Baglioni, 1981 ; Branca, Baglioni, 1982 ; Joshi et al., 1982 ).
Рецептор IFN-1, подобно рецептору инсулина, представляет собой гетеродимер с субъединичной структурой альфа2-бета2 и обладает тирозинкиназной активностью.
IFN-1и IFN-2 способны в какой-то степени перекрестно связываться с рецепторами, чем, возможно, и объясняется присущая им смешанная биологическая активность ( табл. 51.6 ). как правило, способность этих гормонов стимулировать рост наиболее всего коррелирует с их сродством к рецепторам IFN-1 и IFN-2 .
Показано, что связывание зависит от условий проведения реакции (концентрации, температуры, времени) и при избытке интерферона достигает насыщения. В этих экспериментах удалось выявить на поверхности многих клеток наличие специфических рецепторов к IFN-альфа, количество которых варьировало от 200 до 6000 рецепторов на клетку. При этом константа диссоциации рецепторов к интерферону оказалась равной 10-9 - 10-11М. Эти данные указывают на существование относительно небольшого числа высокоаффинных рецепторов. В то же время многие кривые связывания не выявили насыщения, фактически предполагая наличие на клеточной поверхности дополнительно к высокоаффинным рецепторам большого числа низкоаффинных рецепторов.
Многочисленные прямые и косвенные эксперименты показывают, что клеточные рецепторы для связывания интерферона I типа кодируются геном, который у человека и мыши сцеплен с SOD-I маркером и локализован у человека в 21-ой хромосоме , а у мыши в 16-ой хромосоме ( Epstein, 1981 ).
При этом, как показано на людях с трисомией по 21 хромосоме, уровень антивирусного состояния, чувствительность к антипролиферативному и антиопухолевому действию интерферона, а также некоторые иммунорегулирующие эффекты интерферона, такие как стимуляция В-зависимого митогенеза, повышение активности натуральных киллеров и подавление Т-зависимого митогенеза коррелирует с содержанием числа 21-ой хромосомы ( Epstein, 1981 ; Matheson et al., 1981 ; Хесин и др., 1981 ).
Кинетика адсорбции IFN-альфа на клетках при 37 градусах С показывает, что в течение первого часа происходит увеличение связывания, а затем в течение последующих нескольких часов связывание интерферона снижается. После связывания интерферона с рецепторами происходит его быстрое поглощение клеткой путем эндоцитоза ( Branca, Baglioni, 1983 ; Zoon et al., 1983 ), a затем деградация и секреция разрушенных молекул. Такой опосредованный взаимодействием с рецепторами эндоцитоз интерферона неизбежно приводит к уменьшению на клеточной поверхности рецепторов к интерферону при его инкубации с чувствительными клетками.
После удаления из инкубационной среды интерферона требуется примерно 4 часа для восстановления нормального количества рецепторов ( Aguet, Blanchard, 1981 ; Branca, Baglioni, 1982 ).
Процесс восстановления рецепторов требует синтеза белков, так как добавление в среду циклогексемида ингибировало этот процесс. Из этих экспериментов удалось также оценить время полужизни рецепторов к IFN-альфа/бета , которое оказалось равным 2-4 часа.
Пока не ясно, требуется ли для проявления биологического эффекта IFN-альфа его поглощение чувствительной клеткой. На этот счет существуют противоречивые мнения. Наиболее убедительные доказательства в пользу того, что поглощение IFN-альфа клеткой не требуется для проявления его активности были получены в экспериментах, в которых показано, что IFN-альфа/бета, ковалентно сшитый с сефарозой, сохранял свою противовирусную активность ( Ankel et al., 1973 ).
Противоположную точку зрения поддерживают эксперименты, в которых удалось показать наличие специфических рецепторов к MuIFN-бета на ядерный мембране мышиных клеток L929 и связывание интерферона с изолированными ядрами этих клеток ( Kushnaryov et al., 1985 ).
Эти данные предполагают, что поглощение интерферона клеткой может обеспечить последующий его транспорт в ядро , а это не исключает его прямой роли в регуляции экспрессии генов. далее см. Интерферон IFN1: путь активации генов
Смотрите также:
