Иммунологическая толерантность: заключительный обзор
Механизмы толерантности (ареактивности) необходимы, поскольку иммунная система продуцирует огромное число разнообразных антигенспецифичных рецепторов, и некоторые из них оказываются специфичными к собственным антигенам организма; толерантность предотвращает нежелательные реакции против собственных органов и тканей.
Центральная (происходящая в тимусе , тимическая) толерантность к "своим" антигенам (аутоантигенам) обеспечивается делецией тех дифференцирующихся T-клеток , антигенспецифичные рецепторы которых обладают высоким сродством к собственным антигенам, локализованным в тимусе . Низкоаффинные аутореактивные T-клетки, а также T-клетки с рецепторами к тем антигенам, которые не представлены в тимусе, созревают и пополняют пул периферических T-лимфоцитов. Таким образом в крови здоровых индивидов могут появиться аутореактивные T-клетки, способные реагировать с пептидами собственных тканеспецифичных антигенов, в частности, белка миелина .
Для посттимической толерантности к собственным антигенам (то есть для предотвращения аутоагрессивного действия избежавших делеции T-лимфоцитов) существует четыре механизма.
1. "Игнорирование" T-клетками антигенов собственных тканей организма. Циркулирующие в крови аутореактивные T-клетки могут просто "не замечать" собственные антигены, например, если антигены локализованы в не связанных с циркуляцией тканях. Это феномен представляет собой пассивную форму толерантности к аутоантигенам и наблюдается в следующих случаях:
- если аутореактивные T-лимфоциты не могут проникнуть через эндотелиальный барьер, отделяющий клетки с соответствующими аутоантигенами;
- если активация аутореактивных T-клеток, проникших через этот барьер, не может произойти по одной из следующих причин:
а) недостаточное для распознавания количество аутоантигена;
б) недостаточность или отсутствие экспрессии молекул MHC на тканевых клетках, несущих данный антиген;
в) недостаточное для иммунной реакции число T-клеток;
г) отсутствие костимуляции при презентации антигена.
2. Анергия T-клеток, т.е. состояние клеток, когда они становятся неспособными взаимодействовать с антигеном. Подавление функций этих клеток происходит за счет снижения экспрессии ТКР и корецепторных молекул. Однако значение анергии как механизма периферической толерантности к собственным антигенам нельзя считать бесспорным. Такая форма регуляции слишком ненадежна, так как всегда существует опасность ее отмены под влиянием цитокинов , в частности ИЛ-2 .
3. Гибель T-клеток. Для поддержания толерантности к собственным антигенам и гомеостаза иммунной системы важное значение имеет делеция T-клеток вне тимуса, когда после активации антигеном большинство T-клеток погибает в результате апоптоза (запрограммированной клеточной гибели). Это механизм служит для контроля аутоиммунных реакций и поддержания оптимального пула лимфоидных клеток.
4. Иммунное отклонение (иммуносупрессия). Периферическая толерантность к антигенам может быть "заразительной", когда экспериментально индуцированная толерантноть к одному антигену поддерживает толерантность или подавляет иммунный ответ на другой антиген, пока оба антигена структурно или физически связаны (например, локализованы в одной и той же ткани). Это указывает на механизм толерантности, отличный от "игнорирования" антигена или клеточной гибели. Одно из предложенных для данной формы толерантности объяснений предполагает существование двух популяций T-лимфоцитов, продуцирующих разные цитокины : хелперных TH1-клеток и хелперных TH2-клеток . В результате возникает, например, индуцированное ИЛ-10 (TH2-клетками) подавление воспалительной реакции или, в свою очередь, индуцированное ИФ-гамма (TH1-клетками) подавление дифференцировки TH0-клеток в TH2-клетки. Феномен иммунного отклонения распространяется и на собственные антигены, поскольку развитие таких заболеваний, как диабет и воспалительный процесс в кишечнике , вызываемых хелперными TH1-клетками, может быть предотвращено стимулированными антигеном хелперными TH2-клетками.
Помимо T-клеточной толерантности в организме существует и толерантность B-клеток к собственным антигенам. Продукция высокоаффинных IgG зависит от T-клеток . Поэтому, а также потому, что порог чувствительности T-клеток к индукции толерантности ниже, чем у B-клеток, проще всего предположить, что ареактивность B-клеток по отношению к собственным антигенам определяется отсутствием T-клеточной помощи: при отсутствии хелперных T-клеток (либо потому, что их вообще нет в T-клеточном репертуаре, либо по причине делеции при индукции толерантности к собственным антигенам в тимусе), соответствующие аутореактивные B-клетки будут неспособны продуцировать аутоантитела.
Толерантность B-клеток может индуцироваться также прямым воздействием антигена как во время их развития, так и после антигенной стимуляции. Аутореактивные B-клетки либо делетируются, либо становятся анергичными. Это зависит от аффинности антигенных рецепторов B-клеток и природы соответствующего антигена, в частности от того, является ли он интегральным белком клеточной мембраны или представляет собой растворимый циркулирующий, в основном мономерный белок. B-клетки, реагирующие на мембраносвязанные аутоантигены в конечном итоге делетируются: они имеют короткую продолжительность жизни и, можно сказать, обречены на гибель (вероятно, вследствие апоптоза ) в костном мозге еще до поступления в периферические лимфоидные ткани . B-клетки, связывающие растворимые аутоантигены в периферических лимфоидных тканях, становятся анергичными (при условии, что концентрация антигена превышает некий критический уровень). Эффект анергии сопровождается прекращением созревания B-клеток и неспособностью взаимодействовать с хелперными T-клетками , что косвенно обусловлено отсутствием экспрессии IgM . Кроме того, время полужизни анергичных B-клеток составляет лишь несколько суток, тогда как у нормальных периферических B-лимфоцитов оно равно нескольким неделям.
Толерантность можно индуцировать искусственно различными способами, и некоторые из них применимы в медицине для предотвращения отторжения чужеродных трансплантатов и лечения аутоиммунных и аллергических заболеваний.
Таким образом, открытие в 1953г. П.Медаваром и его коллегами иммунологической толерантности (явления обратного по своей природе иммунологической реактивности) позволило М.Бернету определить иммунитет как способ дифференцировки всего "своего" от всего "чужого", а изучение механизмов индуцированной толерантности (non-self tolerance) и механизмов толерантности к собственным антигенам (self tolerance) слилось в единое направление исследований, задача которого - понять главный, определяющий принцип работы иммунной системы.
На этом пути стало понятным участие тимуса в отборе и уничтожении антигенспецифических клеточных клонов, способных реагировать с собственными антигенами. Кроме того, стало понятным и другое: в тех случаях, когда тканевые антигены не могут проникнуть в тимус и инициировать отбор "запрещенных" клонов, происходит дополнительный отрицательный отбор клонов на периферии. В этой последней ситуации потенциально аутореактивные клоны переходят в состояние анергии .
Подобные же процессы происходят и при индуцируемой толерантности, когда иммунная система начинает воспринимать чужеродный антиген как свой собственный.
Следует, однако, помнить, что индуцируемая толерантность зависит во многом от искусства экспериментатора, и организму предлагается подчас ситуация, которая не встречается в условиях физиологической нормы, например, введение искусственно синтезированных антигенов.
В развитии индуцируемой толерантности участвуют как Т-лимфоциты , так и В-лимфоциты , а также антигенпрезентирующие клетки , в том числе макрофаги .
Роль макрофагов в создании толерантности особенно наглядна. Неспособность этих клеток поглощать антиген и перерабатывать его в иммуногенную форму является одним из наиболее существенных событий в создании индуцируемой толерантности.
Бесспорно и участие в процессе формирования толерантности Т-супрессоров , хотя пока что имеется лишь хорошая феноменология их участия при отсутствии четкого понимания механизмов.
В целом толерантность как антипод иммунной реактивности является одним из способов сохранения индивидуальной клеточной целостности организма.
