Бешенство: патогенез и патологическая анатомия
Вирус бешенства проникает в организм человека через поврежденный эпидермис или через слизистые и размножается в поперечнополосатых мышцах в месте внедрения. В нервную систему он попадает через нервно-мышечные синапсы и сухожильные рецепторы Гольджи - в обеих структурах имеются уязвимые для вируса безмиелиновые нервные окончания. Далее вирус медленно, со скоростью около 3 мм/ч, продвигается по нервным волокнам в ЦНС , по-видимому с аксоплазматическим током.
У подопытных животных зарегистрирована виремия , но при естественном заражении бешенством гематогенная диссеминация вируса в патогенезе не участвует.
Достигнув ЦНС , вирус приступает к размножению, которое идет почти исключительно в сером веществе, после чего распространяется в обратном направлении по вегетативным нервным волокнам - в слюнные железы, мозговое вещество надпочечников, почки, легкие, печень, скелетные мышцы, кожу и сердце. Репродукция вируса в слизистых секреторных клетках слюнных желез обеспечивает дальнейшую передачу инфекции со слюной.
Инкубационный период колеблется от 7 сут до 1 года и более (в среднем 1-2 мес) и зависит от количества внедрившегося вируса, объема поврежденных тканей, защитных сил организма и расстояния, которое вирус должен пройти от места внедрения до ЦНС. Частота развития инфекции и летальность выше всего, когда укусы приходятся на лицо, при укусах в руки эти показатели ниже, при укусах в ноги - еще ниже. Описаны единичные случаи развития бешенства после инкубационного периода длительностью 2-7 лет.
Иммунный ответ макроорганизма и штамм возбудителя тоже влияют на течение болезни. Гистологическая картина напоминает таковую при других вирусных инфекциях ЦНС : полнокровие , более или менее выраженный хроматолиз , пикноз ядер и нейронофагия , инфильтрация периваскулярных пространств лимфоцитами и плазматическими клетками , пролиферация микроглии , гидропическая дистрофия и распад нейронов . У подопытных животных часто обнаруживают поражение аденогипофиза со снижением секреции СТГ, а также повышение секреции АДГ. Самый характерный признак бешенства - тельца Негри , располагающиеся в цитоплазме нейронов. Это эозинофильные включения размером около 10 нм, состоящие из тонковолокнистого матрикса и вирусного рибонуклеопротеида. Телец Негри особенно много в гиппокампе, клетках Пуркинье коры мозжечка, стволе мозга, гипоталамусе и спинномозговых ганглиях. По крайней мере у 20% больных тельца Негри выявить не удается, однако их отсутствие не исключает бешенство.
Бешенство рассматривается как строгая нейроинфекция, при которой мишенью вируса является ЦНС. Заражение происходит главным образом через укус (около 99,5-99,8%) животного. Однако инфицирование возможно и без укуса: ослюнение слизистых оболочек, царапины, ссадины. Интактная, неповрежденная кожа непроницаема для вируса бешенства (ВБ). Поэтому ослюнение неповрежденных кожных покровов не представляет какого-либо риска инфицирования. Аэрозольные заражения установлены у человека и животных.
Возможны два варианта развития вирусной инфекции после укуса и инфицирования раны.
Первый - это репликация вируса в мышечных клетках до его контакта с нервной тканью. При этом экспериментально показано, что вирус обнаруживается в воротах инфекции до 2 мес. Возможность репликации вируса в мышечных клетках объясняется тем, что на G-белке расположен сайт (190-203 а.о.), имеющий сродство к никотин-ацетилхолиновым рецепторам (НАХР) , которые в большом количестве находятся на поверхности нейронов и мышечных клеток .
При втором варианте вирионы после попадания в раны захватываются двигательными или чувствительными нервными окончаниями и транспортируются в ЦНС ретроградным потоком внутри аксоплазмы периферических нервов.
Эти данные позволили научно обосновать новые, рекомендованные ВОЗ критерии определения категории тяжести укусов и тактику лечения, а также объясняют, почему так опасны трансдермальные укусы.
Современные критерии Комитета экспертов ВОЗ по бешенству для определения тяжести укусов сводятся к следующему.
1. Как известно, в дерме (в коже) расположен слой мышечных клеток, слой сплетений нервных окончаний и слой сплетений кровеносных сосудов. Поэтому при трансдермальном укусе или повреждении независимо от его тяжести вирус приходит в контакт с мышечными клетками или нервными окончаниями и развитие рабической инфекции начинается по описанным выше вариантам или их комбинации. А критерием трансдермального укуса служит кровь (капля крови) как свидетельство повреждения дермального слоя кровеносных сосудов. Следовательно, любой укус с появлением крови независимо от места и тяжести укусов рассматривается как опасный укус 3-й категории тяжести и следует лечить как таковой. Все остальные повреждения без крови относятся ко 2-й категории тяжести.
2. Экспериментальные доказательства обнаружения (репликаций) вируса в воротах инфекции до 2 мес, а также длинный инкубационный период бешенства у человека привели к формулировке другого, исключительно важного для профилактики бешенства у человека положения: независимо от сроков обращения за антирабической помощью (часы, дни, месяцы) лечение проводить точно так, как при своевременном обращении, при этом при укусах второй категории тяжести назначают только вакцину, а при укусах и повреждениях 3-й категории тяжести - антирабический иммуноглобулин (инфильтрируют вокруг раны, в т.ч. вокруг рубца) плюс вакцину.
Важно подчеркнуть, что подобно сайту G-белка (174-202 а.о.) ВБ, имеющего сродство к НАХР , аналогичные сайты (последовательность аминокислот) выявлены в составе gp 120 ВИЧ-1 (164-174 а.о.) (см. " Ретровирусы ") и нейротоксина яда ядовитых змей (30-40 а.о.). Все три сайта имеют общую высокую степень гомологии. Моноклональные антитела к сайту G-белка (194-202 а.о.) ВБ блокирует взаимодействие всех трех патогенов с НАХР. Более того, показано, что иммунизация мышей синтетическим пептидом, воспроизводящий регион с последовательностью 160-170 gp 120 ВИЧ-1 , индуцирует антитела перекрестно реагирующие с гликопротеидом вируса бешенства и нейротоксином яда кобры . Эти данные убедительно свидетельствуют о том, что регион (160-170 а.о. gp 120 ВИЧ-1) и регион (189-199 а.о.) гликопротеида ВБ имеют общую структурную и функциональную общность, выражающуюся в способности специфически взаимодействовать и связываться с НАХР.
Прямое инфицирование ВИЧ-1 нейронов in vivo пока не установлено, поэтому неврологические дисфункции, которые встречаются в 60% случаев при СПИД , и в особенности подострый энцефалит , рядом исследователей рассматривается как следствие дисфункции деятельности такой сложной системы, как синаптический комплекс , в основе которого лежит способность gp 120 ВИЧ-1 взаимодействовать и связываться с НАХР . Следовательно, природа создала для трех, столь разных биопатогенов едиый механизм поражения ЦНС. Высокая степень гомологии между G-белком ВБ и gpl20 ВИЧ-1 объясняет и такое важное для здравоохранения явление, как ложноположительная диагностика ВИЧ-1 у лиц, недавно привитых против бешенства.
Мигрировать в ЦНС могут как нуклеокапсиды , прикрепленные к так называемым dynein-молекулам с помощью Р-белка , так и интактные частицы, привязанные к рецептору нейротропина (р75) с помощью G-белка . Скорость движения вируса к ЦНС составляет около 50-100 мм/сут. Независимо от клинических форм бешенства, вирус, достигая ЦНС, предпочитает размножаться в спинном мозге, в стволе мозга, таламусе и базальных ганглиях, затем вирус обнаруживается во всех отделах ЦНС. Точный механизм межнейронного распространения вирусов в ЦНС остается неясным. Вначале было показано, что только нуклеокапсиды проходят через синапсы . Однако необходимость G-белка при межнейронной передаче вируса позволяет предположить, что интактные вирионы также могут проходить через синапсы. После достижения вируса ЦНС происходит массивная его репликация в нейронах с последующим центробежным распространением в различных тканях и органах: скелетные и сердечная мышца, надпочечники, почки, печень, сетчатка, роговица, поджелудочная железа, стенки крупных сосудов, а также слюнные железы, экскретирующие вирус со слюной.
Многочисленные случаи инфицирования человека через трансплантаты различных органов и тканей обозначили новую проблему в рабиологии. Совершенно неясен механизм развития инфекции при трансплантации органов и тканей, нет данных о том, на какой стадии инфекции вирус достигает тех или иных органов и тканей, какие должны быть диагностика и лечение в этих случаях, нет ответов и на другие вопросы.
Смотрите также:
