Ацетилхолиновый никотиновый (холинергический) рецептор
Карта белка рецептора ацетилхолина
Наиболее хорошо изученным рецептором-ионным каналом является ацетилхолиновый никотиновый рецептор ( рис. 2.1 , рис 2.2 ) Свое название никотиновый ацетилхолиновый рецептор получил из-за его сродства к никотину . Никотин связывается непосредственно с a- субьединицей рецептора и стимулирует открывание неспецифического катионного канала, сформированного различными комбинациями a2, b, гамма, дельта и эпсилон субьединиц. В нейромышечной системе ацетилхолин действует через никотиновые холинергические рецепторы и вызывает сокращение скелетной мускулатуры . Он также передает сигнал внутри нервной системы. Эти рецепторы являются неспецифическими ионными каналами, которые проводят Na+ и K+ . Антагонистом для никотиновых рецепторов является тубокурарин .
Никотиновые рецепторы являются членами суперсемейства мембранных белков , включающих рецепторы серотонина (5-гидрокситриптамин, 5-НТ) , рецепторы для глицина и рецепторы ГАМК (гамма-аминомасляной кислоты).
Ацетилхолиновый рецептор - лиганд-зависимый ионный канал в постсинаптической мембране мышечного волокна . Это молекула массой 250 000 дальтон представляет собой пентамерный гликопротеин, состоящий из трансмембранных полипептидов четырех разных типов, каждый их которых кодируется отдельным геном, хотя они все во многом сходны по последовательности аминокислот, что говорит о происхождении их генов от общего гена-предшественника. Два из пяти полипептидов пентамера идентичны и образуют места связывания ацетилхолина . Две молекулы ацетилхолина присоединяются к пентамерному комплексу и вызывают конформационное изменение, приводящее к открытию канала.
Пентамер объединяет две (по 461 аминокислоте) альфа-субъединицы, одну (493 аминокислоты) бета-субъединицу, одну (506 аминокислот) гамма-субъединицу и одну (522 аминокислоты) дельта-субъединицу. Каждая из субъединиц образует 4 трансмембранных сегмента ( рис. 1.11а ), а все вместе 5 субъединиц компактно собраны вокруг центральной ионной поры ( рис. 1.11б ). Когда лиганд, в данном случае ацетилхолин (АХ) , присоединяется к сайтам связывания двух альфа-субъединиц, канал открывается и одновалентные катионы двигаются по электрохимическому градиенту.
Ацетилхолин-зависимый канал, подобно потенциал-зависимому натриевому каналу , имеет несколько дискретных альтернативных конформаций и в присутствии лиганда переходит из одного состояния в другое, внезапно открываясь или закрываясь. Связав ацетилхолин и перейдя в открытое состояние, канал остается некоторое время открытым, это время варьирует случайным образом и составляет в среднем 1 мс. При длительном воздействии ацетилхолина (что в нормальных условиях случается редко) канал переходит в состояние десенсибилизации, аналогичное инактивированоому состоянию натриевых каналов . В открытой конформации канал имеет просвет, сужающийся от наружного конца диаметром 2,5 нм к внутреннему концу диаметром 0,65 нм. Заряды распределены по стенке канала таким образом, что отрицательные ионы не проходят через него, а положительные могут проникать в клетку. Ток создают в основном ионы натрия и калия , а также некоторое количество ионов кальция . Так как в отношении катионов заметной избирательности нет, вклад каждого иона в канальный ток зависит от его концентрации и электрохимической движущей силы. Открытие каналов в ацетилхолиновых рецепторах приводит к значительному притоку катионов в клетку и в результате к деполяризации мембраны.
Никотиновые холинергические рецепторы подразделяют на два типа- мышечный и нейрональный . Оба типа рецептора стимулируют токи Na , K и Ca за счет того, что формируют ионные каналы с электропроводимостью 50 pS (мышечный) и 15-40 pS (нейрональный), однако эти каналы существенно различаются по структуре: мышечный состоит из ( альфа1 )2 бета1 эпсилон , дельта (мышцы эмбриона или электрический орган ската) нейрональный - из альфа3бета2-субъединиц. Полипептидная цепь каждой из субъединиц 4 раза пронизывает мембрану. Альфа-субъединица, связывающая ацетилхолин , имеет 7, а бета-субъединица - 4 изоформы.
Ацетилхолиновый никотиновый рецептор (Ah-рецептор), существует в неактивном состоянии в цитоплазме в комплексе с рядом белков, в том числе с pp60 src, которые высвобождаются при связывании рецептора с лигандом и фосфорилируют клеточные белки, индуцируя ряд генов. Белковый комплекса лиганд-(Ah-p)-рТБ взаимодействует с участком ДНК, называемым ксенобиотик чувствительный элемент (КЧЭ) (xenobiotic responsible element) и являющимся энхансером.
В результате взаимодействия изменяется структура определенных участков ДНК и транскрипционные факторы получают доступ к началу считывания ряда структурных генов. Подробнее см. Ah-РЕЦЕПТОР: ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ИНДУКТОРАМИ ИЗОФОРМ ЦИТОХРОМА P-450
Смотрите также:
