Нейропептиды: общие сведения
Нейропептиды (neuropeptides, греч. neuron — жила, нерв, peptos — сваренный, переваренный и eidos — вид) - олигопептиды, образующиеся в центральной или периферической нервной системе и регулирующие различные физиологические функции организма человека и животных. Большинство нейропептидов образуются в результате расщепления крупных молекул-предшественников по строго определенным связям. Т. обр. из одной молекулы-предшественника, синтезируемой обычным путем в рибосомах, образуется целый набор нейропептидов, обладающих разнообразными свойствами (см., напр., Проопиомеланокортин, ПОМК). Нейропептиды содержат до 50 аминокислотных остатков и взаимодействуют с рецепторами, расположенными на поверхности клеток-мишеней. Размер активного центра, необходимого для взаимодействия с рецептором, не превышает обычно 4—5 аминокислотных остатков. Остальные участки нейропептидов выполняют дополнительные функции, напр. обеспечивают устойчивость к действию протеолитических ферментов (период полураспада нейропептидов колеблется от нескольких секунд до минут). Нейропептиды регулируют практически все фунции ЦНС (болевую чувствительность, состояние сон-бодрствование, половое поведение, процессы фиксации информации и др.). В частности, энкефалины и эндорфины (см. Опиоидные пептиды) играют важнейшую роль в системе болевых ощущений и участвуют в патогенезе некоторых психических расстройств. Кроме того, нейропептиды управляют вегетативными реакциями организма, регулируя температуру тела, дыхание, артериальное давление, мышечный тонус и т. д.
Предполагают, что в организме существует совокупность пептидных регуляторов, обеспечивающая все необходимые оттенки модуляций процессов жизнедеятельности. Эта совокупность представляет собой систему, в которой изменение количества любого пептида приводит к изменению активности других нейропептидов, а следовательно, к отдаленным по времени эффектам. Именно это определяет исключительную функциональную динамичность нейропептидов. Получено множество аналогов нейропептидов, ряд которых наряду с нейропептидами нашли широкое применение в медицине. Напр., препарат семакс — синтетический пептидный препарат, состоящий из 7 аминокислот, который является аналогом фрагмента адренокортикотропного гормона, обладает ноотропными свойствами и полностью лишен гормональной активности. Среди аналогов эндорфинов обнаружены пептиды с сильным и длительным анальгетическим эффектом. Иногда одновременно с нейропептидами. применяют пептиды-ингибиторы протеаз, позволяющие значительно повышать продолжительность действия нейропептидов. Термин «нейропептид.» ввел в 1969 г. Д. де Вид.
Нейропептиды осуществляют контроль за экспрессией вторичных клеточных мессенджеров, цитокинов и других сигнальных молекул, а также за запуском генетических программ апоптоза , антиапоптозной защиты, усиления нейротрофического обеспечения. Такие регуляторные (модуляторные) влияния устраняют общую дезинтеграцию во взаимодействии сложных и часто разнонаправленных молекулярно-биохимических механизмов, восстанавливая их нормальный баланс. Особо важную роль играют эндогенные регуляторы функций ЦНС - нейропептиды. Их молекулы, представляющие собой короткие аминокислотные цепи, "нарезаются" из более крупных белковых молекул- предшественников ферментами протеолиза (процессинг) лишь "в нужном месте и в нужное время" в зависимости от потребностей организма [ de Wied D. 1987 ]. Нейропептиды существуют всего несколько секунд, но длительность их действия может измеряться часами [ Ашмарин И.П., Стукалов П.В. 1996 ].
Эндогенное образование нейропептида в ответ на какое-либо изменение внутренней среды приводит к высвобождению ряда других пептидов, для которых сам нейропептид является индуктором. Если их совместное действие однонаправленно, эффект будет суммированным и продолжительным.
Выход пептида может регулироваться несколькими регуляторными пептидами предыдущего каскада.
Таким образом, эффекторная последовательность совокупности пептидов образует так называемый пептидный регуляторный континуум, особенность которого заключается в том, что каждый из регуляторных пептидов способен индуцировать или ингибировать выход ряда других пептидов. В результате первичные эффекты того или иного пептида могут развиваться во времени в виде цепных и каскадных процессов [ Ашмарин И.П., Стукалов П.В. 1996 ].
Особенностью структуры нейропептидов является наличие нескольких лигандных групп связывания, предназначенных для разных клеточных рецепторов. Это одно из молекулярных объяснений присущей им полифункциональности. Физиологическая активность нейропептидов во много раз превышает аналогичное действие непептидных соединений. В зависимости от места их высвобождения нейропептиды могут осуществлять медиаторную функцию (передачу сигнала от одной клетки к другой), модулировать реактивность определенных групп нейронов , стимулировать или тормозить выброс гормонов , регулировать тканевый метаболизм или выполнять функцию эффекторных физиологически активных агентов (вазомоторную, Na+-уретическую и другие функции регуляции).
Известно, что нейропептиды способны регулировать активность про- и противовоспалительных цитокинов через модуляцию активности их рецепторов. При этом восстановление нормального баланса цитокинов происходит более эффективно, чем при воздействии на отдельные цитокиновые системы. Как правило, цитокиновые эффекты нейропептидов сопровождаются их влиянием на генерацию оксида азота и другие оксидантные процессы .
Многие нейропептиды проявляют выраженные нейротрофические ростовые свойства. С учетом того, что нейропептиды легко проникают через гематоэнцефалический барьер (в отличие от полипептидных цепей факторов роста), трудно переоценить их потенциальную терапевтическую значимость.
При изучении свойств нейропептидов, структурно связанных с АКТГ , показано, что АКТГ-подобные пептиды влияют на текучесть синаптических мембран [ Hershkovitz M., Zwiers H. 1982 ], модулируют рецепторные функции, влияя на процессы фосфорилирования белков , тормозят активацию микроглии и избыточный синтез нейротоксичных цитокинов и лигандов к NMDA-рецепторам , обладают самостоятельным нейротрофическим эффектом [ Hershkovitz M. 1983 , Hershkovitz M., Zwiers H. 1982 ].
Особого внимания заслуживает синтетический аналог АКТГ 4-10 - семакс .
Поиск новых эффективных препаратов с нейротрофическими и модуляторными свойствами сохраняет актуальность. Ведутся исследования по созданию аналогичных церебролизину препаратов, являющихся гидролизатами белковых структур головного мозга животных, активную фракцию которых составляют эндогенные пептиды-регуляторы. Препараты различаются по спектру входящих в них пептидов и особенностям метаболических эффектов. Одним из них является церебролизат .
Следует, однако, предостеречь об опасности получения биологического материала из мозга крупного рогатого скота в связи с возможностью инфицирования пациентов прионами - переносчиками трансмиссивной энцефалопатии (" болезнь бешенства коров "), вызывающими у людей тяжелое нейродегенеративное поражение - болезнь Крейтцфельда-Якоба .
Смотрите также:
