Калликреин: активация фактора XII
Калликреин, являясь наиболее эффективным активатором фактора XII, осуществляет протеолитическую активацию последнего в две активные формы: aXIIa и bXIIa . aXIIа состоит из двух цепей, связанных дисульфидной связью, и образуется путем гидролиза одной пептидной связи (арг353 и вал354), в предшественнике без изменения его молекулярной массы [ Fujikawa ea 1981 ]. bXIIa формируется в результате гидролиза еще одной пептидной связи (арг334 - асп335), при этом отщепляется легкая цепь фермента, несущая активный центр (с небольшим фрагментом тяжелой цепи) в результате чего из молекулы предшественника в 80 кДa образуется молекула bXIIа с молекулярной массой 30 кДa [ Dunn ea 1982 , Tans ea 1987 ]. bXIIа является наиболее эффективным активатором прекалликреина , а aXIIа - фактора XI [ Tans ea 1987 ]. Известно также, что связанные с поверхностью калликреин и факторы XIа и aXIIа менее доступны действию ингибиторов [ DeLa Cadena ea 1974 , Scott ea 1984 ], поэтому реципрокный активирующий механизм является решающим в системе контактной активации. Взаимоактивация ПК и фактора XII приводит к ускорению и распространению процесса их активации. Фактор XIa может прерывать каскад контактной системы активации зимогенов путем гидролиза молекулы ВМК в зоне домена, связывающегося с поверхностью [ Scott ea 1985 ], при этом ВМК лишается своей кофакторной функции.
Наиболее трудно объяснимым в системе контактной активации является тот факт, что фактор XIIa, фермент первого этапа каскада активации зимогенов, ответственен за активацию собственного активатора. Существует несколько версий для объяснения этого парадокса, которые сводятся главным образом к стремлению понять каким образом инициируется процесс взаимоактивации факторов XII и ПК. Основываясь на наблюдениях [ Dunn ea 1982 , Tans ea 1987 ], можно предположить автоактивацию фактора XII в присутствии анионной поверхности следовыми количествами фактора XIIа, всегда присутствующими в крови. Можно также полагать, опираясь на теоретические соображения, что конформационные изменения при связывании с поверхностью нативной молекулы фактора XII приводят к проявлению слабой каталитической активности зимогена, как это известно для трипсиногена [ Nuigens ea 1989 ]. Такие конформационные изменения могут так же увеличивать чувствительность фактора XII к протеолизу калликреином или фактором XIIa [ Tans ea 1987 , Nuigens ea 1989 ]. В подтверждение этой теории было продемонстрировано индуцирование активации фактора XII в очищенной системе под действием моноклональных антител, связывающихся с зимогеном в районе тяжелой цепи молекулы [ Nuigens ea 1989 , Miles ea 1983 ]. Не исключена возможность активации фактора XII под действием небольших количеств калликреина или других содержащихся в плазме и клетках крови неизвестных протеиназ, активирующих фактор XII или ПК. Таким образом, увеличение относительной доступности субстратов, связанных с поверхностью в оптимально сориентированном микроокружении, а также оптимальная локальная концентрация всех участников контактной системы обеспечивают высокую скорость активации зимогенов и изменяют баланс между активацией протеиназ и их ингибированием в пользу активации.
Смотрите также:
