Прекалликреин плазмы: активация в контактной системе активации протеиназ

Детально расшифрован молекулярный механизм активации плазменного прекалликреина в так называемой " контактной системе активации протеиназ " Схематическая модель контактной системы активации протеиназ представлена на рис. 5 . На поверхности сорбируются циркулирующие в кровотоке биомолекулярные комплекс ВМК и ПК , комплекс ВМК и фактора XI , а также отдельно XII фактор гемокоагуляции [ Page ea 1994 ]. Сорбция ПК и фактора XI осуществляется через ВМК, который связывается с анионной поверхностью катионным участком расположенным в D5 ( рис. 3 ) и является своеобразным якорем для комплексированных с ним зимогенов; XII фактор свертывания имеет центры связывания в N - концевой области молекулы [ Colman ea 1996 , Schmaier ea 1987 , DeLa ea 1992 , Bhoola ea 1992 , Page ea 1994 , Scott ea 1984 ]. В результате на активирующей поверхности формируется ансамбль из 4-х белков с взаимной ориентацией молекул и их локальной концентрацией, обеспечивающих высокую скорость процесса активации зимогенов [ Scott ea 1984 , Colman ea 1984 ]. Изучены количественные характеристики белок - белкового взаимодействия участников контактной активации, и аминокислотные последовательности, обеспечивающие связывание ВМК и ПК ( рис. 2 и рис 3 ), ВМК и фактора XI ( рис. 2 ). Молекула фактора XI представляет собой зеркальный димер очень сходных по структуре с прекалликреином субъединиц [ Davie ea 1991 ]. Из рис 2 и рис 3 видно, что центры связывания находятся в легкой цепи ВМК и тяжелой цепи ПК. Показано, что взаимодействие между этими цепями не зависит от дополнительной белковой структуры молекул ВМК и ПК (или К), т.е. возникает специфическое неэнзиматическое связывание указанных центров этих белков [ Page ea 1994 , Davie ea 1991 , Retxios ea 1987 , Tayeh ea 1985 ]. Однако, обе цепи калликреина необходимы для полной активации фактора XII и расщепления ВМК; при гидролизе лишь одной связи в тяжелой цепи калликреина скорости обеих реакций резко снижаются [ DeLa ea 1992 , Page ea 1991 , Tayeh ea 1985 , Hojima ea 1983 ].

Многочисленные исследования контактной фазы активации ПК, XII и XI факторов гемокоагуляции позволили расшифровать последовательность событий в этом процессе и постулировать его биологическое значение. Есть основания полагать, что фактор XII (зимоген) при адсорбции на поверхности в присутствии ВМК подвергается активации, связанной со ступенчатыми конформационными изменениями, приводящими к экспонированию активного центра в зимогене и формированию активной формы фактора XIIа [ DeLa Cadena ea 1974 , Stadnicki ea 1996 ]. Небольшое количество фактора XIIа активируют плазменный ПК в калликреин и фактор XI в фактор XIа. Калликреин путем расщепления ВМК освобождает брадикинин и образует активный кофактор ВМК(а), при этом возрастает скорость активации зимогенов контактной системы [ DeLa Cadena ea 1974 , Scott ea 1984 ]. Далее см. Калликреин: активация фактора XII