Калликреины тканевые: общие сведения
Тканевые калликреины вовлечены в поддержание кровяного давления , развитие гипертонии , репродуктивные функции, воспалительные реакции и многие другие процессы адаптации и защиты. Тканевые калликреины - кислые гликопротеины (pI 3,5 - 4,5) с молекулярной массой от 24 до 40 кДа [ Murray ea 1992 , Bhoola ea 1992 ]. Тканевые калликреины широко распространены в организме млекопитающих и встречаются главным образом в тканях с экзокринной функцией и их секретах, а также в эндотелии , миокардиоцитах , в центральной нервной системе и периферических нервах .
В конце 90-х г. появилось множество работ, обобщающих исследования по структурным функциям и молекулярной биологии различных тканевых калликреинов [ Murray ea 1992 , Mignatti ea 1993 , Prado ea 1986 ].
Несмотря на отличия по субстратной специфичности, гидролитическому потенциалу, тканевой локализации, гормональной и ионной регуляции различные калликреины имеют много гомологичных структурных элементов. На рис. 8 представлена обобщенная модель пространственной структуры тканевых калликреинов на основе сравнительного анализа структуры 10 различных тканевых калликреинов. Нумерация аминокислотных остатков соответствует химотрипсину с классической триадой (гис-57, асп-102, сер-195). По данным рентгеноструктурного анализа и кругового дихроизма наиболее консервативные участки располагаются на внутренних участках молекул, особенно в области субстрат-связывающего кармана. Заметные отличия от трипсина и химотрипсина найдены в петле, окружающей щель активного центра, что и определяет более ограниченную субстратную специфичность тканевых калликреинов в отличие от трипсина. Наиболее вариабельные участки расположены в наружной части молекул, что обусловливает их различную субстратную специфичность. В области 95-97 аминокислотных остатков калликреины имеют вставку из 10 аминокислот, так называемую "калликреиновую петлю", которой нет в других сериновых протеиназах .
Молекулы всех калликреинов имеют домены, представляющие собой фрагменты факторов роста . Поэтому сейчас особое внимание уделяется участию тканевых калликреинов в регуляции пролиферации клеток и развитии опухолевых процессов [ Mignatti ea 1993 ]. Высказывается мнение, что ферменты семейства калликреинов участвуют в процессировании большого числа регуляторных пептидов [ Murray ea 1992 ]. Изучена структура генов многих калликреин-подобных ферментов .
Много исследований посвящено изучению роли тканевых протеиназ в организме, однако специфические функции отдельных представителей этого семейства протеиназ недостаточно выяснены. Как уже было указано, благодаря процессированию кининов и других регуляторных пептидов, тканевые калликреины вовлечены в поддержание системного кровяного давления [ Brady ea 1990 ], развитие гипертонии [ Wang ea 1994 ], репродуктивные функции [ Bonner ea 1988 ], воспалительные реакции [ Bhoola ea 1992 ] и многие другие процессы адаптации и защиты . Показано локальное образование тканевого калликреина в сосудистой стенке, найдена мРHK этого фермента, что подтверждает его важную роль в регуляции сосудистого гомеостаза [ Bonner ea 1988 , Margolius ea 1989 ].
Тканевые калликреины взаимодействуют с другими протеиназами клеток. Так, образование брадикинина при воспалении сопровождается освобождением лейкоцитарных протеиназ , в том числе коллагеназ и желатиназы , предшественники которых быстро активируются тканевыми калликреинами и катепсином G [ Lopes ea 1994 , Nagase ea 1993 ]. Освободившиеся матричные протеиназы ( MMP ) гидролизируют множество структурных и других белков. Под действием этих протеиназ инактивируются некоторые плазменные ингибиторы протеиназ, ряд регуляторных пептидов ( ангиотензин I , вещество Р , брадикинин ), что приводит к нарушению баланса между процессами вазоконстрикции и вазодилятации [ Lopes ea 1994 ].
Смотрите также:
