ROR/RZR рецепторы: коактиваторы и корепрессоры
Как и в случае других ядерных рецепторов, для проявления функциональной активности (трансактивации) членов подсемейства ROR/RZR необходима С-концевая последовательность, соответствующая активационной функции 2 (AF2), которая обеспечивает взаимодействие рецепторов с коактиваторами [ Bagchi, ea 1998 ]. Области AF2 в RZRбета и рецепторе ретиноевой кислоты RARaльфа взаимозаменяемы, что свидетельствует о сходстве спектров взаимодействующих с этими рецепторами коактиваторов. (Вместе с тем в отличие от AF2 RAR и рецепторов тиреоидных гормонов (T3R) AF2 RZRбета не способна функционировать автономно, что предполагает влияние остальной части молекулы рецептора на конформацию области AF2 или недостаточность одной AF2 в создании полноценной поверхности взаимодействия с коактиваторами [ Greiner, ea 1996 ]. В то же время АF2-область RORaльфа способна функционировать автономно [ Atkins, ea 1999 ].) Внутри подсемейства RORaльфаl и RORгамма также взаимодействуют со сходными спектрами коактиваторов: при совместной трансфекции гибридного рецептора Gal4 (DBD)-RORгамма и полноразмерных RORaльфаl или RORгамма последние тормозили активность гибридного белка [ Medvedev, ea 1996 ]. Прилегающий к AF2 области С-концевой фрагмент лигандсвязывающего домена рецепторов, по-видимому, способен взаимодействовать с корепрессорами, о чем свидетельствуют репрессия транскрипции репортерного гена вариантом RZRбета с делецией AF2, снятие репрессорной активности дальнейшей делецией лигандсвязывающего домена с С-конца и репрессия транскрипции гибридным белком, содержащим ДНК- связывающий домен Gal4 и фрагмент RZRбета, с альфа-спиралями 6-11 лигандсвязывающего домена [ Greiner, ea 1996 ].
Установлено связывание с рецепторами подсемейства коактиватора рЗ00 , других транскрипционных факторов - MyoD , факторами bHLH , причем эти взаимодействия, видимо, осуществляются разными поверхностями рецептора [ Lau, ea 1999 ]. С помощью системы двойных гибридов показано взаимодействие RORaльфа с коактиваторами GRIP-1 (белком-1, взаимодействующим с рецептором глюкокортикоидов ) и РВР (белком, связывающим рецептор, активируемый P220 , DR1P205 (пролифераторами пероксисом).
Интересно, что в отличие от рецепторов стероидных, тиреоидных и ретиноидных гормонов взаимодействие RORaльфа с коактиваторами может происходить и в отсутствие лиганда [ Atkins, ea 1999 ], что находится в соответствии с конститутивной активностью ROR/RZR.
Смотрите также:
