Антионкогенов белки связываются с вирусными онкобелками
Белки, кодируемые генами Rb и р53 образуют комплексы с Т антигеном вируса SV40 , белком Е1А аденовирусов , а также Е6 и Е7 белками вируса папилломы человека ( HPV )( DeCaprio J.A., Ludlow J.W., ea, 1988 , Dyson N., Howley P.M., ea, 1989 , Lane D.P., Crawford L.V., 1979 , Linzer D.I., Levine A.J.,1979 , Whyte P., Buchkovich K.J., ea, 1988 ).
Вирусные онкобелки связываются преимущественно с нефосфорилированной формой, т.е. предположительно с активной формой р110RB ( Ludlow J.W., DeCaprio J.R., ea, 1989 , Weinberg R.A., 1991 ).
Домены вирусных белков, образующие комплексы с р110RВ ответственны эа трансформирующую активность вирусов ( Figge J., Webster I., ea, 1988 , Stanbridge E.J., 1990 , Weinberg R.A., 1991 , Whyte P., Williamson N.M., ea, 1989 ). Мутации в этих доменах, нарушающие трансформирующий эффект, препятствуют связыванию с рRb ( Corbeil H.B., Branton P.E. 1994 ). Со своей стороны связывание рRВ с вирусными онкобелками возможно только при интактности двух участков белка RВ . Это два несмежных консервативных домена между аминокислотными остатками в положении 393-572 и 646-772, кодируемые экзонами 21 и 22 соответсвенно ( Hu O.,Dyson N., ea, 1990 , Huang S., Wang N.P., ea, 1990 , Kim Y.W., Otterson G.R., ea, 1994 ). Эти домены представляют собой "горячие точки" мутаций. Анализ естественных мутаций Rb, устраняющих супрессорный эффект,выявленных в разных лабораториях показал, что это преимущественно делеции наиболее часто картирующиеся именно в экзонах 21 и 22 ( Huang S., Wang N.P., ea, 1990 ). Следовательно, участки связывания с онкобелками вирусов перекрываются с функционально значимыми доменами р110RВ. Супрессорная активность рRb устраняется как мутациями в этих доменах, так и образованием комплексов с вирусными онкобелками. Поскольку комплексы образуются с нефосфорилироанной формой р110RB, это подтверждает представление о том, что очевидно именно эта форма ответственна за супрессорную активность рRВ.
Эффективность связывания белков генов супрессоров с вирусными белками коррелирует со степенью онкогенности вируса . Так, степень сродства с рRВ у неонкогенного вируса HPV-6 была уменьшена в 2,5 раза по сравнению с высокоонкогенным вирусом НРV-16 ( Heck D.V., Yee C.L., ea, 1992 ). Точно также, комплексы белка р53 образуются только с белками Е6 вирусов НРV-16 и 18, обладающих высоким онкогенным потенциалом. Мутантные белки, или белки вирусов НРV6 и 11, не обладающих трансформирующей активностью, не связываются с р53. Аналогичное явление наблюдается и при взаимодействии р53 с Т антигеном SV40. Мутации Т антигена, снижающие его трансформирующую активность, препятствуют связыванию с р53 ( Levine A.J.,1990 , Mietz J.A., Unger T., ea, 1992 ).
Полученные в настоящее время данные позволяют предположить, что свою трансфомирующую активность вирусы осуществляют связывая клеточные белки рRВ и р53, а также вероятно другие белки, регулирующие клеточную пролиферацию, выключая их нормальную супрессорную активность.
Смотрите также:
