Картирование субхромосомных общих районов LOH
Многие их плечей хромосом, которые подвержены LOH при раке груди, сходным образом вовлечены в другие виды рака. Примерами является 3р (также при легочной и ренальной клеточной карциноме ), 6q (также при меланоме ), 8р (также при карциномах прямой кишки и печени ), 16q (также при карциноме простаты и опухоли Вилмса ) и этот список продолжает расти [ Seizinger B.R., Klinger H.P., ea, 1991 ]. Это вновь предполагает, что либо ген на определенном плече хромосомы вовлечен в эту злокачественную трансформацию, либо затронуто более одного гена -супрессора опухоли , и каждый из них имеет определенные функции при специфических формах рака. Картирование LOH с высокой плотностью может позволить различать две эти возможности.
Исследованные плечи хромосом включают 1р,3p,11p,13q,16q,17p, 17q,18q. Не смотря на то, что ранние исследования действительно могли идентифицировать единичный район для всех опухолей, т.е. 3p [ Ali I.U., Lidereau R., ea, 1989 ],11p [ Ali I.U., Lidereau R., ea, 1987 ] и 13q [ Varley J.M., Armour J., ea, 1989 ] позднейшие исследования используют все более и более информативные маркеры, которые часто выявляют неперекрывающиеся районы LOH, что вычленяет, по крайней мере, два отчетливых района [ Bieche I., Champeme M.-H., ea, 1993 , Devilee P., Van den Broek M., ea, 1989 , Cleton-Jansen A.-M., Moerland E., ea, 1994 , Saito H., Inazawa J., ea, 1993 , Tsuda H., Callen D.F., ea, 1994 ].Также противоречия в различных исследованиях касаются некоторых районов, таких как 3p,11p и 16q . В особенности хорошо исследована 17 хромосома . В нескольких исследованиях [ Futreal P.A., Soederkvist P., ea, 1992 , Cropp C.S., Lidereau R., ea, 1990 , Sato T., Tanigami A., ea, 1990 , Devilee P., Kuipers-Dijkshoorn N., ea, 1990 ] выявлен единичный общий район, хотя они не перекрываются.
Интересно, что среди 20 несемейных случаев опухолей маленький районе содержащий BRCA1 был идентифицирован как единственный общий район с LOH [ Futreal P.A., Soederkvist P., ea, 1992 ], в то время, как в 9 семейных случаях был выявлен неперекрывающийся район, дистальный по отношению к BRCA1. В большинстве случаев, однако выявляются множественные районы LOH, в одном из исключительных случаев даже 5 дискретных районов. Общая картина заставляет нас предполагать наличие нескольких районов LOH, один из которых включает *P53, другой *BRCA1.
Однако, нужно отметить, что некоторые из этих исследований трудно сравнивать между собой вследствие различия использованных маркеров, к примеру район * HBB-PTH в 11р был выявлен в одном из исследований [ Ali I.U., Lidereau R., ea, 1987 ], в то время как три других исследования [ Mackay J., Elder P.A., ea, 1988 , Winqvist R., Mannermaa A., ea, 1993 ] выявляют район дистально прилегающий к нему ( D11S12-*1HBB ). Однако, случай, описанный в ( Ali, Lidereau, 1987 ), где * HBB определяется как дистальная граница, не было исследован при помощи любого другого маркера между *HBB*и*HRAS* и, таким образом, может теоретически нести интерстициальную LOH, перекрывающуюся с D11S12-*HBB.
Разрешение при картировании LOH до сих пор не является лостаточно хорошим, чтобы дать четкое обоснование возможному вовлечению известных генов-супрессоров опухолей. Интересно, что эти исследования, использующие многие маркеры ( более 10 на плечо), также выявляют все большее число опухолей с районами LOH, называемыми *" зебра "*0 или " арлекин ". Это опухоли, в которых имеются множественные альтернативные районы потери гетерозиготности. Подобные образцы с трудом объясняются простыми хромосомными механизмами, хотя одним объяснением может быть то, что два хромосомных гомолога проявляют простую LOH в различных неперекрывающихся субхромосомных районах [ Lindblom A., Skoog L., ea, 1993 ]. В большинстве случаев неизвестно происхождение аллелей вследствие недоступности для типирования родителей пациентов с раком груди. В дополнение, множественные гены могут быть потенциальными мишенями для LOH на единичной хромосоме при раке груди (например, P53, BRCA1, NME,MDS, прохибитин на хромосоме 17). Это также может объяснять невозможность выявить единичный общий район LOH, а также наличие "зебры" в некоторых опухолях. Таким образом, разнообразие хромосомных изменений при раке груди очевидно не только на хромосомном уровне, но также на субхромосомном уровне. Однако, неоходимо подчеркнуть, что большинство событий LOH при раке груди затрагивает целое хромосомное плечо или даже целые хромосомы. Это полностью согласуется с цитогенетическими данными, показывающими преобладание моносомии или несбалансированных транслокаций в перицентромерных районах [ Dutrillaux B., Gerbault-Seureau M., Zafrani B., 1990 ].
Смотрите также:
