Рак молочной железы: механизм амплификации генов
Учитывая проведенные исследования соматических генетических изменений, наблюдаемых при раке груди, становится ясно, что в большинство из них вовлечены целые хромосомы или плечи хромосом. Когда затрагиваются субхромосомные районы, они часто включают несколько мегабаз ДНК, эквивалентных одной или нескольким цитогенетическим полосам.
Точечные мутации в генах при раке груди представлены достаточно редко. Например, точечные мутации в онкогенном семействе RAS часто имеющие место при других типах рака [ Bos J.L.,1989 ] являются очень редкими при раке груди [ Rochlitz C.F., Scott G.K., ea, 1989 ].В сущности P53 является единственным известным геном, часто мутирующим при раке груди, но частота его мутирования мало сравнивалась, например, с мутированием при раке прямой кишки или легких.
Однако, нужно быть осторожным в оценке вклада точечных мутаций по сравнению с хромосомными изменениями при раке груди, поскольку идентифицировано лишь несколько генов, чьи изменения играют существенную роль при раке груди. С другой стороны, число хромосомных изменений при раке груди вероятно перевешивает число биологически значимых точечных мутаций.
[ Stark G.R.,1993 ] пpедполагает, что хромосомные изменения (делеции, транслокации, нерасхождения, а также потеря гетерозиготности и амплификация генов) могут быть объяснены нарушением общего регуляторного механизма, которые в норме обеспечивает правильную сегрегацию хромосом в процессе деления.
Предполагается, что большие районы ДНК, вплоть до целых плеч хромосом могут быть амплифицированы. В противоположность более ранним моделям амплификации генов, первичные события амплификации, похоже не являются простой гиперрепликацией ДНК, а часто могут сопровождаться pекомбинацией с неравным распределением рекомбинантной ДНК в две дочерние клетки [ Stark G.R.,1993 ].
В нормальных клетках человека не допускается амплификация генов и дикий тип Р53 - это один из генов, необходимый для поддержания этого состояния [ Livingstone L.R., White A., ea, 1992 , Yin Y., Tainsky M.A., ea, 1992 ]. Исследования ранних стадий амплификации гена KAD in vitro в клетках сирийского хомячка предполагает , что слияние районов в близи теломер сестринских хроматид, а также неравный обмен сестринских хроматид, является первой стадией в процессе амплификации [ Smith K.A., Stark M.B., ea, 1992 ]. В результате возникает хромосома дицентрик, что может привести к ассиметричному распределению ДНК в каждом клеточном делении [ Stark G.R.,1993 ]. Другой механизм был предложен при амплификации KAD в клетках HT1080. В данном случае амплификация возможно начинается с рекомбинации через центромеры сестринских хроматид, обеспечивающей i(2)+i(2q). В каждом случае оба механизма зависят от неравного распределения генов между дочерними клетками, сопровождающимся событиями рекомбинации. Таким образом, потеря хромосомного материала может быть связана с амплификацией генов, и оба этих явления объясняются одним механизмом [ Kimmel M., Axelrod D.E., 1990 ].
Интересно то, что в кариотипах при раке груди часто наблюдается образование изохромосом и центромерные разрывы [ Dutrillaux B., Gerbault-Seureau M., Zafrani B., 1990 ].
Смотрите также:
