Опухолевые клетки: гетерогенность популяции
Понятие вариабельности в отношении злокачественных новообразований можно рассматривать на различных уровнях. Опухоли различаются по широкому спектру признаков. Они вариабельны в зависимости от органного расположения и клеточного происхождения, от состояния организма, в котором опухоль развивается (гормональный статус, возраст и пр.) и др. Однако под термином опухолевой гетерогенности обычно понимают различия между клетками одной и той же опухоли. Каждая опухоль по своему строению может быть архитектурно сложна, участки опухоли также различны по васкуляризации, инфильтрации иммунными клетками "хозяина", соединительнотканными компонентами и другим характеристикам, которые могут менять фенотип идентичных клеток. Эти и другие факторы могут приводить к тому, что даже внутри одного клона клетки оказываются не идентичными ( Dexter, Calabresi, 1982 , Buick, 1984 ).
Доказательствами гетерогенности опухолей является то, что субпопуляции изолированы из опухолей самых разных по гистологии и типу органов, как из экспериментально полученных, так и из спонтанных опухолей человека. Они выделены как из опухолей, индуцированных химическими, физическими и вирусными агентами, из длительно пересеваемых малигнизированных линий клеток, так и из опухолей, недавно возникших ( Heppner, 1984 , H.Rubin, 1984 ). Клональная теория происхождения опухолей не исключает понятия об их гетерогенности. Любой организм начинается с одной клетки и затем становится гетерогенным; опухоли также развиваются, субпопуляции клеток опухоли могут дифференцироваться. Механизмы, ответственные за возникновение гетерогенности в нормальных и пренеопластических тканях, возможно, работают и в опухолях, но кроме того, не исключено существование опухолево- специфичных механизмов, исследованных мало.
Первым указал на гетерогенную природу опухолей L.Foulds. Он постулировал, что структура и поведение опухоли определяются целым рядом отдельных (единичных) характеристик, которые вариабельны в широких пределах, и могут комбинироваться различными способами и изменяться независимо (независимая прогрессия) ( Foulds, 1954 , Foulds, 1965 ).
Прогрессия опухоли в настоящее время рассматривается как третья, конечная, стадия канцерогенеза , следующая за стадиями инициации и промоции , при этом независимые характеристики опухоли (скорость роста, инвазивность, метастатическая активность, морфологические проявления и пр.) являются характеристикой определенной стадии канцерогенеза и могут отражать генетическую гетерогенность клеточной популяции ( Pitot, 1989 ). Появляются новые факты, подтверждающие и дополняющие правила Фулдса, в том числе полученные на моделях клеточных линий ( H.Rubin, 1994 ).
Гетерогенность - один из важнейших факторов, благодаря которому сообщество опухолевых клеток высоко адаптивно к условиям среды и выживания. Под воздействием естественной и "искусственной" (терапия) селекции в опухоли появляются новые варианты клеток. Эти варианты могут взаимодействовать между собой, что помогает опухоли противостоять деструктивным влияниям. Гетерогенность опухоли появляется уже в процессе канцерогенеза. Опухоли могут быть поликлональными по своему происхождению - это изначально обеспечивает их гетерогенность.
Однако большинство опухолей моноклонально, происходят из одной клетки ( Fialkow, 1979 ) и, несмотря на это, содержат различные субпопуляции ( Ferguson et al., 1989 ; Soule et al., 1981 ; А.Rubin et al., 1992 ). Клональная эволюция популяции опухолевых клеток проходит через последовательную селекцию вариантов, происходящих от общего прародителя. Новые варианты могут возникать в любое время, многие из них имеют селективные ростовые преимущества. Клетка, которая случайно ст новится ведущей в эволюции опухоли, способна поддерживать себя и формировать новый фокус роста внутри развивающейся опухоли, перерастая и последовательно вытесняя другие клетки [ Nowell P., 1986 ]. Это объясняет гетерогенность опухолей , динамические черты опухолевой эволюции.
Генетическая нестабильность - один из важнейших механизмов, приводящих к появлению и нарастанию гетерогенности опухолей ( Nowell P., 1982 , Klein and Klein, 1985 ). Эта нестабильность ведет к увеличению числа ошибок в клеточной ДНК и т.о. ведет к фенотипической вариабельности. Непредсказуемость количества и качества мутаций и характера селективного отбора делают эволюцию каждой опухоли уникальной ( Heppner, 1984 , Klein and Klein, 1985 ). Как любое сообщество, опухоль не просто сумма слагающих ее субпопуляций, это взаимодействующая экосистема , каждая характеристика которой может влиять на другую. Для того, чтобы понять эту опухолевую "экологию", разрабатываются модельные системы, состоящие из отдельных субпопуляций, взаимодействия которых изучаются в различных комбинациях. См. также опухлевая гетерогенность при раке груди
Канцерогенез: многоступенчатая природа
Опухолевые клетки: эволюцияСмотрите также:
