PARP (ПАРП): регуляция p53 (сигнальная модель репарации ДНК)
Одну из моделей, согласно которой ПАРП может стимулировать репарацию и/или обеспечить стабильность генома, можно назвать сигнальной, т.к. образование разрывов ДНК через "нижележащие" эффекторы вызывает клеточный ответ на повреждение ДНК. Поли(АДФ-рибозил)ирование гистонов и самого ПАРП на местах разрывов ДНК может действовать как сильный сигнал, который активирует механизм репарации или другие сигнальные молекулы. Эта модель появилась в результате наблюдений, что реакции поли(АДФ-рибозил)ирования вовлекаются в регуляцию функций р53 . Так, химическое ингибирование ПАРП подавляет накопление р53 в ответ на действие ионизирующей радиации. Наблюдения проводились на нескольких клеточных линиях, в том числе на клетках линий, полученных из дефицитных по ПАРП мышей.
Как может ПАРП регулировать р53? Этот важный вопрос еще не получил своего ответа, но есть достаточное количество гипотез. Поли(АДФ-рибозил)ирование p53 было продемонстрировано в опытах in vitro, но эта модификация не может объяснить эффекты, наблюдаемые in vivo, поскольку в живых клетках не зарегистрировано поли(АДФ-рибозил)ирование "дикого" типа р53 . Однако р53 может взаимодействовать и нековалентно связываться с полимерами ПАР . Похоже, что большой размер продукта реакции поли(АДФ-рибозил)ирования (более 200 единиц АДФ-рибозы в цепи) на местах разрывов ДНК обеспечивает сильный сигнал, управляющий р53 или другими сигнальными факторами в ядре. Быстрая деградация ПАР ПАРГ -ом позволяет р53 эффективно выполнять его сигнальную функцию в месте повреждения ДНК.
Для ПАРП также показаны физические взаимодействия с р53. Это взаимодействие может обеспечить альтернативный или дополнительный путь регуляции активности р53, управление его функциональными свойствами или рекрутирование белка к местам разрыва ДНК ( D'Amours et al., 1999 ).
Смотрите также:
