PARP (ПАРП): "челночная модель" функционирования молекулы
Реакции поли(АДФ-рибозил)ирования регулируются наличием повреждений в ДНК. Связывание с ДНК увеличивает каталитическую активность ПАРП в 500 раз. Аутомодификация, являющаяся результатом этой активации фермента, влияет на активность ПАРП и на связывание с разрывами ДНК. Все изменения, происходящие с ферментом в результате аутомодификации, могут быть объяснены челночной моделью механизма действия ПАРП. Эта модель показывает, что ПАРП постепенно увеличивает свой заряд за счет присоединения остатков АДФ-рибозы , каждый из которых добавляет по два отрицательных заряда к молекуле. Устанавливается электроотталкивающий градиент между полимерами АДФ-рибозы, ковалентно связанными с ферментом и ДНК, который и приводит к тому, что поли(АДФ-рибозил)ированный ПАРП освобождает разрывы ДНК, а его каталитическая активность резко снижается ( Ferro and Olivera, 1982 ). ПАРГ гидролизует полимеры, образовавшиеся на ПАРП, что позволяет ферменту возобновить новый цикл аутомодификации в ответ на повреждение ДНК.
Исследования с использованием очищенного фермента продемонстрировали, что аутомодификация ПАРП ингибирует его каталитическую активность, и автомодифицированный фермент не может связаться с ДНК. Более того, присутствие ПАРГ во время аутомодификации ПАРП позволяет ПАРП вернуть как способность связывания с ДНК, так и каталитическую активность.
Смотрите также:
