Алкаптонурия: общие сведения
Алкаптонурия (alkaptonuria; MIM 203500 ) - наследственное заболевание, характеризующееся расстройством обмена тирозина и экскрецией с мочой большого количества гомогетензиновой кислоты (2,5-дигидрофенилуксусной кислоты). Заболевание относится к "врожденным нарушениям обмена веществ". Болезнь представляет значительный исторический интерес, поскольку именно на основе ее изучения Арчибальд Гаррод выдвинул идею о наследственных метаболических нарушениях ( Garrod A., 1902 , Garrod A., 1908 ).
Впервые заболевание описано Скрибониус (Scribonius) в 1584 году. В 1859 году Бедекер (C.H.Boedeker) назвал алкаптоном вещество, содержащееся в моче и обусловливающее потемнение мочи при соприкосновении с воздухом в результате окисления гомогетензиновой кислоты, приводящее к образованию темного пигмента - алкаптона .
Причиной этого редкого (частота заболевания оценивается в 2-5 случаев на миллион новорожденных.частота примерно 1:250000) аутосомно-рецессивного заболевания служит недостаточность оксидазы гомогентизиновой кислоты . В результате эта кислота накапливается в организме и в больших количествах выводится с мочой ( рис. 133.1 ).
Клинические проявления включают охроноз и артрит . Единственный признак заболевания у детей - потемнение оставленной на некоторое время мочи (почти до черного цвета) . Это обусловлено окислением и полимеризацией гомогентизиновой кислоты при щелочном рН. Моча может оставаться светлой в течение многих часов, и диагноз поэтому нередко устанавливают лишь в зрелом возрасте, когда проявляется охроноз и артрит. Охроноз - потемнение хрящей и других мезенхимальных тканей, связанное с медленным накоплением в них черного полимера гомогентизиновой кислоты. Клинически он проявляется черноватыми пятнами на склерах или диффузной пигментацией конъюнктивы , диффузной пигментацией роговицы и диффузной пигментацией ушных хрящей . С возрастом почти у всех больных развивается артрит . Поражаются крупные суставы (позвоночные, бедренные и коленные), причем у мужчин болезнь обычно протекает тяжелее, чем у женщин. Симптоматика напоминает таковую при ревматоидном артрите , но рентгенологическая картина типична для остеоартрита . Весьма характерны дегенеративные изменения в поясничном отделе позвоночника - сужение суставных пространств со слиянием тел позвонков . Патогенез артрита неясен. Нередко отмечается также кальцификация сердечных клапанов; учащаются и случаи инфаркта миокарда .
Диагноз подтверждается высоким уровнем гомогентизиновой кислоты в моче. Экскреция соединения может достигать 4-8 г/сут. Гомогентизиновая кислота представляет собой мощный восстнавливающий агент, дающий положительную реакцию с растворами Фелинга или Бенедикта (но не с глюкозооксидазой). Темная моча при отравлении фенолом или при меланоцитарных опухолях не обладает восстановительными свойствами. Оксидаза гомогентизиновой кислоты экспрессируется только в печени и почках. Ген алкаптонурии картирован на длинном плече хромосомы 3 , и при этом заболевании выявлено несколько его разных мутаций.
Алкаптонурия легко распознается сразу после рождения, т.е. в младенческом возрасте из-за характерного окрашивания пленок. На пеленках, смоченных мочей, остаются темные пятна. У взрослых, имеющих данный дефект, гомогетинзиновая кислота, откладывающаяся в тканях, служит исходным материалом для образования пигмента, вследствие чего кожа окрашивается в желтый цвет ( охроноз ).
Поздним проявлением алкаптонурии (чаще после 30 лет) является отложение темного пигмента (продукта окисления гомогетинзиновой кислоты) в хрящах, почках, надпочечниках, щитовидной, поджелудочной, предстательной железах, придатках яичка. Может наблюдаться темное окрашивание склер и хрящей, близко расположенных к коже (ушных раковин, крыльев носа). Отложение пигмента наблюдается и в сердечной мышце, клапанах сердца, эндотелии сосудов. В связи с поражением хрящей суставов после 20-30 лет жизни и позже развивается их деформация. Чаще поражаются большие суставы - плечевые, коленные, а также позвоночник.
Прогноз заболевания для жизни благоприятный, специфической терапии нет. Нитизинон тормозит образование гомогентизиновой кислоты , но его эффективность при длительном применении неизвестна.
Алкаптонурия встречается в Доминиканской республике, Чехословакии, Германии, США, Индии.
В настоящее время не найдено диагностических методов выявления гетерозигот. Хотя механизм охроноза не установлен, полагают, что он обусловлен окислением гомогентизата полифенолоксидазой, приводящим к образованию бензохиноацетат а, который далее полимеризуется и связывается с макромолекулами соединительной ткани.
Смотрите также:
