Гиперинсулинизм у детей: общие сведения
Гипогликемия у большинства детей с гиперинсулинизмом проявляется обычно в первые 18 мес. жизни, но иногда позднее. Гиперинсулинизм - самая частая причина постоянной гипогликемии в первые месяцы жизни. Дети с гиперинсулинизмом обычно рождаются крупными, что связано с анаболическим эффектом инсулина во внутриутробном периоде. Однако в таких случаях сахарный диабет у матери отсутствует. Концентрация инсулина на фоне гипогликемии оказывается несоразмерно высокой. При гипогликемии, не связанной с гиперинсулинизмом, концентрация инсулина в плазме должна быть меньше 5 мкЕД/мл, во всяком случае не выше 10 мкЕД/мл, но при гиперинсулинизме она обычно превышает эти показатели. Некоторые авторы предлагают более строгие критерии и считают патологическим уже уровень инсулина выше 2 мкЕД/мл на фоне гипогликемии. Отношение инсулин (мкЕД/мл)/глюкоза (мг%), как правило, превышает 0,4; содержание кетоновых тел и свободных жирных кислот в плазме снижено.
Гипогликемия у детей с макросомией может наблюдаться с первых дней жизни. Однако при меньшей степени гиперинсулинемии она проявляется лишь через несколько недель или месяцев, когда детей начинают кормить реже, особенно по ночам, и гиперинсулинемия препятствует мобилизации эндогенной глюкозы. Обычные симптомы - повышенный аппетит , требующий более частого кормления, фасцикуляции , дрожь и явные судороги . Гипогликемия развивается уже через 4-8 ч после кормления, т.е. быстрее, чем в других случаях ( табл. 140.1 и табл. 140.2 ). Для ее купирования приходится вводить экзогенную глюкозу в больших дозах (нередко больше 10-15 мг/кг/мин). Кетонемия или ацидоз отсутствуют. Содержание С-пептида и проинсулина в сыворотке крови на фоне гипогликемии повышено, что отличает гиперинсулинизм от искусственной гипогликемии, вызванной введением экзогенного инсулина. Пробы с толбутамидом или лейцином у грудных детей необязательны; гипогликемия неизбежно возникает уже через несколько часов после кормления, и в пробе крови, взятой в это время, можно одновременно определить содержание глюкозы, инсулина, кетоновых тел и свободных жирных кислот. Введение глюкагона на фоне гипогликемии значительно повышает уровень глюкозы в крови (не менее, чем на 40 мг%). Это свидетельствует о сохранности механизмов гликогенолиза и о том, что мобилизации глюкозы препятствует именно инсулин ( табл. 140.3-3 , табл. 140.4-4).
Диагностике гиперинсулинемии способствует определение концентрации ИФР-связывающего белка-1 . Инсулин резко подавляет его секрецию, и при гипогликемии, связанной с гиперинсулинизмом, его уровень оказывается низким. При спонтанной гипогликемии или гипогликемии голодания (с кетонемией) уровень инсулина снижается, содержание этого белка повышено.
Эндогенный гиперинсулинизм следует отличать от семейного гиперинсулинизма и несемейного гиперинсулинизма . У грудных детей, обусловленного диффузной гиперплазией бета-клеток , а также их очаговой гиперплазией и бета-клеточными аденомами . Только по уровню инсулина в плазме разграничить эти состояния невозможно. В их основе лежат различные генетические нарушения в эндокринной части поджелудочной железы , приводящие к автономной секреции инсулина. Спонтанная или спровоцированная голоданием гипогликемия в таких случаях не сопровождается снижением его уровня (табл. 140.3 ).
Современные клинические, биохимические и молекулярно-генетические подходы позволяют разделить врожденный гиперинсулинизм (ранее называвшийся незидиобластозом) на отдельные нозологические формы. Одна из форм врожденной хронической гиперинсулинемической гипогликемии наследуется как аутосомно-рецессивный признак и характеризуется тяжелым течением. В ее основе лежат мутации, нарушающие функцию К+-каналов в бета-клетках поджелудочной железы ( рис. 140.1 ). В норме глюкоза поступает в бета-клетки с помощью независимого от инсулина транспортера GLUT-2 . Под действием глюкокиназы она фосфорилируется, превращаясь в глюкозо-6-фосфат , и далее окисляется с образованием АТФ. Повышение молярного отношения АТФ/АДФ закрывает АТФ- чувствительные К+-каналы клеточной мембраны. Эти каналы состоят из двух субъединиц: KlR6.2 (относящегося к семейству К+-каналов аномального выпрямления) и тесно связанного с ним регуляторного компонента - рецептора сульфанилмочевины (SUR) . В норме АТФ-чувствительные К+-каналы открыты, но при повышении внутриклеточной концентрации АТФ они закрываются и в клетках накапливается калий. Клеточная мембрана деполяризуется, открываются потенциалзависимые Са2+-каналы , и Поступающий в клетку кальций стимулирует экзоцитоз (секрецию) инсулина.
Ген SUR и ген KIR6.2 располагаются близко друг к другу на коротком плече хромосомы 11 (там же, где локализован ген инсулина ). Мутации, инактивирующие ген SUR (или, реже, ген KIR6.2) препятствуют открытию К+-каналов. Когда они закрыты, клеточная мембрана остается деполяризованной, кальций непрерывно поступает в клетку, стимулируя постоянную секцию инсулина. Описана и более легкая доминантная форма таких дефектов. К закрытию К+-каналов (вследствие чрезмерной продукции АТФ) и, соответственно, к гиперинсулинизму приводит также активирующая мутация гена глюкокиназы . Напротив, инактивирующие мутации этого гена обусловливают недостаточную секрецию инсулина и лежат в основе юношеского инсулиннезависимого сахарного диабета (MODY) .
Смотрите также:
