Несовершенный остеогенез: общие сведения (дети)
Остеопороз , будь-то врожденный или приобретенный, характеризуется хрупкостью скелета и переломами, возникающими при малейшей травме . Самой частой генетической причиной остеопороза является несовершенный остеогенез - генерализованная патология соединительной ткани. Спектр проявлений несовершенного остеогенеза крайне широк: от формы, приводящей к смерти в неонатальном периоде до легкой формы, диагноз которой и в зрелом возрасте может вызвать сомнения.
Этиология. В основе всех форм несовершенного остеогенеза лежат качественные или количественные дефекты коллагена типа I , основного компонента внеклеточного матрикса костей и кожи. Однако примерно в 10% случаев с характерными проявлениями заболевания не удается обнаружить каких-либо биохимических или молекулярных дефектов коллагена. Это может быть связано как с ограниченностью методических возможностей, так и с генетической гетерогенностью данной патологии.
Эпидемиология. Несовершенный остеогенез, аутосомно-доминантный синдром, встречается среди представителей всех рас и этнических групп. Среди новорожденных он обнаруживается с частотой 1:20000. Примерно с такой же частотой диагностируется легкая форма несовершенного остеогенеза среди взрослого населения.
Нарушение структуры костного матрикса. Костный матрикс при несовершенном остсогенезе содержит аномальные фибриллы коллагена типа I и относительно большое количество коллагена типа III и коллагена типа V . Кроме того, в матриксе снижено количество ряда неколлагеновых белков. Откладывающиеся в нем кристаллы гидроксиапатита расположены неправильно по отношению к длинной оси фибрилл.
Патогенез.
Гетеродимерные молекулы коллагена типа I состоят из двух альфа1(I)-цепей и одной альфа2(I)-цепи. Цепи синтезируются в виде молекул проколлагена с короткими глобулярными нашлепками на обоих концах центрального спирального домена. Спиральный домен состоит из непрерывающихся повторов последовательности Glu-X-Y, где Gly - это глицин , X - чаще всего пролин , a Y - обычно гидроксипролин . Присутствие глицина на месте каждого 3-го аминокислотного остатка играет важнейшую роль в формировании спиральной структуры. Глицин - самая маленькая аминокислота, только он может вписаться в ограниченное пространство, в котором сходятся цепи тройной спирали. Цепи собираются в спирали благодаря взаимодействию карбоксильных концов между собой. Одновременно со сборкой и формированием спирали происходит гликозилирование цепей по остаткам лизина.
Структурные дефекты коллагена обусловлены преимущественно мутацией двух типов: 85% из них - это точечные мутации, приводящие к замене глицина на другие аминокислоты, 12% связано с нарушением сплайсинга одного и того же экзона . Качественный дефект коллагена при легкой форме несовершенного остеогенеза (тип I) связан с мутацией, обусловливающей "молчание" одного из аллелей гена альфа1(I)-цепи. Количество нормального коллагена в этих случаях снижено.
При мутации, сопровождающейся нарушением структуры коллагена, связь между генотипом и фенотипом практически отсутствует. Летальные и нелетальные мутации встречаются с одинаковой частотой в генах обеих цепей. В альфа2(I)-цепи летальные и нелетальные замены аминокислот локализуется в разных участках молекулы. Мутацию гена альфа1(I)-цепи невозможно связать с определенным фенотипом.
Несовершенный остеогенез аутосомно-доминантная патология. Немногие случаи наследования. казалось бы, по рецессивному типу объясняются мозаицизмом у родителей и на самом деле также являются доминантными.
Смотрите также:
