Хондродисплазии: патофизиология
Эффект мутации генов хондродисплазий реализуется различными механизмами. При большинстве дефектов белков хрящевого матрикса мутация локализована лишь в одной из двух копий ( аллелей ) соответствующего гена. Такие мутании обычно реализуются по доминантно-негативному механизму, когда белковый продукт мутантного аллеля препятствует сборке и функции полимерных молекул, состоящих из белковых продуктов обоих (нормального и мутантного) аллелей. Молекула коллагена типа II представляет собой тройную спираль, состоящую из трех цепей, кодируемых геном COL2A1 . При объединении цепей, кодируемых нормальным и мутантным аллелем, в форму тройной спирали большинство молекул содержит по меньшей мере одну мутантную цепь. Неизвестно, сколько мутантнных цепей необходимо для нарушения функции образующейся молекулы, но теоретически (в зависимости от характера мутации) может быть достаточно и одной.
Эффект мутации, нарушающей функцию коллагена типа X , реализуется иным механизмом. Он сказывается на строении той части цепи, которая ответственна за ее распознавание; цепи должны распознать друг друга прежде, чем объединятся в молекулу коллагена. Считается, что мутация нарушает этот процесс. В результате мутантные цепи не включаются в молекулы коллагена. Данный механизм называют гаплонедостаточностью , поскольку эффект мутантного аллеля не компенсируется действием нормального.
При мутации генов переносчиков ионов эти переносчики (транспортеры) также утрачивают свою функцию. Известные мутации генов трансмембранных рецепторов , напротив, приводят к усилению (приобретению) функции соответствующих белков: мутантные рецепторы обладают конститутивной активностью, т.е. генерируют внутриклеточные сигналы независимо от своих обычных лигандов .
Каким бы способом не действовали мутации, в конечном счете они нарушают энхондральное окостенение (биологический процесс, ответственный за развитие и линейный рост костей). Действительно, при хондродисплазиях наблюдаются различные морфологические изменения в ростовых пластинках (зоны роста) - анатомических структурах, в которых и происходит энхондральное окостенение.
Смотрите также:
