Ген IL-2: Нарушения регуляции в трансформированных клетках.

Gene: [04q2/IL2] interleukin 2 (T-cell growth factor); [TCGF ]

Большое количество работ посвящено изучению влияния структурных перестроек или изменений регуляции генов IL-2 и IL-2R на возникновение опухолевой трансформации клеток . Наиболее подробно исследовано влияние нарушения регуляции генов IL-2 и IL-2R на развитие Т-клеточной лейкемии взрослых.

Большинство ATL-клеток являются зрелыми периферическими CD+CD8+ Т-клетками (т.е. IL-2-продуцирующими клетками ) . Как полагают, ATL вызывается лимфотропным ретровирусом HTLV-1. ATL-клетки, также как и Т-клеточные линии, трансформированные in vitro HTLV-1, конститутивно экспрессируют IL-2R на клеточной поверхности, а некоторые из них спонтанно продуцируют IL-2.

Известно, что HTLV-1 содержит область, кодирующую уникальный ядерный белок TatI (или р40х) , который функционирует как транс-активатор. Было показано, что TatI активирует некоторые элементы 5'-фланкирующих областей IL-2 и IL-2R, при- чем активация наблюдается только в Т-клеточной системе.

Активация промотора IL-2R TatI приводит к конститутивной экспрессии большого количества IL-2R на HTLV-I индуцированных клеточных линиях. Более того, TatI способен заменить один из двух клеточных сигналов, требуемых для экспрессии гена IL-2 , что приводит к продукции IL-2 инфицированными Т-клетками после их антигенной стимуляции.

Индуцированная TatI экспрессия IL-2R и IL-2 ведет к неконтролируемому аутокринному росту Т-клеток, что, в конечном итоге, с высокой степенью вероятности приводит к возникновению и развитию лейкоза . Таким образом, развитие опухолей происходит не только вследствие репликации HTLV-1, но также в результате изменений, которые вносит TatI в механизм регуляции экспрессии генов IL-2R и IL-2, в норме контролирующих Т-клеточный рост.

Дополнительные доказательства того, что аутокринная стимуляция приводит к генерации опухолевых Т-клеток были получены в работах с Т-клеточной линией CTLL-2. CTLL-2 (IL-2-зависимая) линия была инфицирована рекомбинантным ретровирусом, содержащим ген IL-2. Трансфицированные клетки, секретирующие детектируемые количества IL-2, не только пролиферировали in vitro в отсутствии экзогенного IL-2, но также вызывали развитие лимфом у бестимусных мышей.

Участие IL-2 в Т-клеточной опухолевой трансформации также описано для non-Hodgkin Т-клеточной лимфомы и Т-клеточной лейкемии гиббона.