Фосфолипаза С :активация
Фосфолипаза С является одной из эффекторных систем . Негидролизуемые аналоги ГТФ усиливают активирующее действие гормонов и сами могут активировать фосфолипазу С [ Cockroft,Comperts,1985 ; Litosch ea,1985 ; ]. Впоследствие активизация гидролиза полифосфоинозитидов ГТФ и его аналогами была паказана на мембранных препаратах и пермеабилизованных клетках (см. обзоры Berridge,1987 ; Fain ea,1988 ; Downes,Macphee,1990 ]. Данные о влиянии коклюшного токсина и холерного токсина (см. в табл.2 Свойства ГТФ-связ. белков) свидетельствуют, что в регуляции фосфолипазы С в различных тканях могут участвовать разные типы ГТФ-связывающих белков . По всей вероятности, участие того или иного G-белка в сопряжении рецепторов с фосфолипазой С определяется не типом клеток, а типом рецепторов.
Так, коклюшный токсин подавляет ответ на тромбин в самых разных клетках, действие брадикинин а не устраняется коклюшным токсином также в самых разных клетках. Влияние токсинов на индуцированный агонистами гидролиз фосфоинозитидов описано в табл.6 Влияние токсинов на гидролиз фосфоинозитидов и на рис.41 Механизмы активации фосфолипазы C . Возможно, существуют белковые ингибиторы фосфолипазы С [ Rhee ea,1989 ]. Может быть активация фосфолипазы С G белком происходит, когда она исходно находится в комплексе с ингибитором.
В регуляции фосфолипазы С могут принимать участие и низкомолекулярные G-белки .Претендентом на эту роль в первую очередь являются белки плазматической мембраны р21 , кодируемые генами группы ras ( Ha ras , Ki ras , N-ras ) имеющие молекулярную массу 21 кДа. Идея об участии белков р21 в рецептор-зависимой регуляции фосфолипазы С возникла после того, как была выявлена важная роль фосфолипазы в процессах клеточного деления в нормальных условиях и при трансформации клеток онкогенами [ Berridge,Irvine,1984 ; Wakelam ea.1986 ]. Chiarugi ea,1985 обнаружили, что трансформация фибробластов линии 3Т3 онкогеном ras из раковой опухоли мочевого пузыря человека увеличивает стимуляцию фосфолипазы С агонистами мускариновых холинорецепторов . Одновременно угнеталась активация аденилатциклазы катехоламинами через бета-адренорецепторы . В фибробластах трансформированных любым из трех онкогенов ras существенно увеличивается скорость гидролиза ФИн-4,5-Ф2 фосфолипазой С [ Fleischman ea,1986 ], аналогичные данные получены при трансформации Кi-ras [ Preiss ea,1986 ], N-ras [ Wakelam ea,1986 ]. Ras-подобные белки группы rap ( rap1-a , rap1-b , rap2 ) [ Pizon ea,1988a ; Pizon ea,1988b ] гомологичны белкам р21 примерно на 50%, rap-a обозначается еще SMG-2 и Krev-1. Они обладают способностью вызывать возвращение трансформированных ras клеток к нормальному фенотипу Предполагается, что в тромбоцитах и клетках человеческойпри активации фосфолипазы С образуется олигомерный белковый комплекс между рецептором, белком ras1-b эритролейкемии фосфолипазой и альфа субъединицей G белка [ Lapetina,1990 ].
Активаторы аденилатциклазы , например простациклин , повышают уровень цАМФ , что приводит к фосфорилированию белка rap1-b , он диссоциирует из комплекса [Lapetina ea,1989]. Есть данные, что rap1-b опосредует действие тромбина и других активаторов на цитоскелете [ Fischer ea,1990 ].
Смотрите также:
