ПНЖК: метаболизм окислительный, циклооксигеназный путь
Нормальные клетки практически всех тканей животных и человека способны вырабатывать простаноиды . Синтез простаноидов может быть нарушен при развитии некоторых паталогических процессов.
Дефицит простагландинов был обнаружен при пептической язве и сахарном диабете , а также при некоторых искусственно вызванных нарушениях, таких как повреждение почек циклоспорином и гастропатиях , индуцированных нестероидными противовоспалительными агентами. Наоборот, при развитии других патофизиологических процессов, таких как ишемия , ранения , инфекция , инсульт , уровень простагландинов существенно возрастает .
Биосинтез простаноидов представляет собой цепочку сопряженных ферменативных реакций ( схема 1-3 и схема 1-4 ). Предшественники простаноидов, полиненасыщенные жирные кислоты ПНЖК (преимущественно арахидоновая кислота и тимнодоновая кислота ), хранятся в недоступной для ферментов форме, в составе фосфолипидов , и высвобождаются при действии на клетку внешнего стимула, вызывающего активацию фосфолипаз (гормоны, протеазы).
Свободные ПНЖК подвергаются двойному оксигенированию по положениям С15 и С11 и циклизации под действием мембраносвязанного фермента PG- эндопероксид синтазы [ EC 1.14.99.1 ]. Восстановление 15-гидропероксидной группы образующегося промежуточного продукта, PGG , также катализируется PG-эндопероксид синтазой. Трансформация PG-эндопероксидов в другие простагландины и тромбоксан осуществляется в результате трех типов реакций:
1) - реакции изомеризации эндопероксидной группы, катализируемые ферментами PG-эндопероксид изомеразами .
2) - реакции восстановления эндоперекисной группы, катализируемые NADPH-зависимой PG-эндопероксид редуктазой ( PGF синтазой );
3) - смешанные реакции восстановления/изомеризации эндоперекисной группы, катализируемые неспецифическими глутатион-S-трансферазами .
Восстановление кетопростагландинов E и D типов в простагландины F- типа под действием PG-9-кеторедуктазы и PG-11-кеторедуктазы является основным путем метаболизма циркулирующих в крови простагландинов . Наибольшая активность кеторедуктаз сосредоточена в легких , печени и почках .
Образующиеся из PG-эндопероксидов и кетопростагландинов простагландины и тромбоксан характеризуются коротким временем жизни в организме. При этом TXA и простациклин ( PGI ) разрушаются путем неферментативного гидролиза лабильных C-O-C связей с временем полупревращения 30с (37 градусов C) для TXA2 и 2 мин (37 градумов C) для простациклина. Время жизни химически стабильных соединений (около одной минуты в крови), простагландина D, простагландина E, простагландина F типов , определяется их ферментативной деструкцией.
Окисление С15 гидроксильной группы простагландинов под действием 15- гидрокси-PG-дегидрогеназ [ EC 1.1.1.141 ] является первой стадией катаболического метаболизма простагландинов и приводит к практически полной потере ими биологической активности. Последующее за этим восстановление D13 связи под действием 15-кето-PG-D13 редуктазы предотвращает возможность восстановления 15-кетогруппы в результате обратной реакции. Дальнейший метаболизм простагландинов включает омега- и бета-окисление, а также восстановление D5 связи. В результате образуются полярные соединения, PGD-M , PGE-M , PGF-M ( схема 1-3 ), которые легко выводятся с мочой. Время полупревращения 15-кето-13,14-дигидропроизводных простагландинов в крови человека составляет около 8 мин ( Hamberg, 1971 ).
Метаболизм TXB2 протекает по двум основным путям ( схема 1-4 ):
1) - бета-окисление, приводящее к образованию основного метаболита TX в моче, 2,3-динор-TXB2 , и
2) - дегидрирование хемиацетального спирта в положении С11, приводящее к образованию основного метаболита TX в крови, 11-дегидро-TXB2 .
Для окисления AA циклооксигеназой необходим молекулярный кислород. Метаболизм AA по циклооксигеназному пути начинается с включения двух атомов кислорода в молекулу AA и образования нестабильных промежуточных продуктов - эндоперекисей . Включение первого атома кислорода в молекулу AA приводит к образованию 11- гидропероксиэйкозатетраеновой кислоты ( 11-ГПЭТЕК ). Включение второго атома кислорода приводит к образованию 15-гидроперокси-9,11-эндоперекиси с циклопентановым кольцом - простагландин G2 (PG-G2) . В результате пероксидазной активности циклооксигеназы PG-G2 может восстанавливаться до второго нестабильного промежуточного соединения эндоперекиси - простагландина Н2 (PG-H2) . PG-H2 неэнзиматически расщепляется с образованием PG-E2 и PG-D2 . PG-H2 может превращаться в PG-F2a . Кроме того, при действии простагландин-I2-синтазы эндоперекиси могут превращаться в PG-I2 или простациклин , а при действии тромбоксан-A2-синтазы - в тромбоксан A2 (TX-A2) . PG-I2 и TX-A2 являются нестабильными, но имеющими важные биологические свойства соединениями.
Смотрите также:
