Шизофрения: результаты анализа генетического сцепления и ассоциаций
Поиск специфических генетических факторов шизофрении к концу 90-х гг не привел к каким-либо определенным результатам. Места предположительной локализации генов шизофрении разбросаны по всему геному. К настоящему времени выявлено несколько локусов, для которых показано статистически значимое сцепление с заболеванием, однако лишь сцепления с некоторыми из этих локусов были подтверждены в незавиcимых исследованиях, что отражает сложность исследования психических признаков [ Suarez et al, 1994 ]. Так, в нескольких независимых исследованиях были подтверждены сцепления шизофрении с локусами 6p [ Moises et al, 1995 ; Schizophrenia Linkage Collaborative Group for Chromosome 3, 6, 8, 1996 ], 8p [ Pulver et al, 1995 ; 10p [ Farаone et al, 1998 ; Straub et al, 1998 ], 13q [ Blouin et al, 1998 ; Lin et al, 1995 ], 22q [ Yamagishi et al, 1999 ; Pulver et al, 1994a ], 5q11-13 [ Sherrington et al, 1988 ; Straub et al, 1997 ]. Было обнаружено сцепление шизофрении с локусом на хромосоме 1q [ Brzustowicz et al, 2000 ].
К 2000 г не получили дополнительных достоверных подтверждений результаты анализов сцепления с локусами на хромосомах 3p [ Pulver et al, 1995 ], 4 [ Shaw et al, 1998 ], 7, 14 [ Blouin et al, 1998 ], 9 и 20 [ Moises et al, 1995 ]. Хотя для многих хромосомных локусов получены статистически значимые данные по сцеплению с шизофренией, до сих пор не идентифицировано ни одного гена, ответственного за развитие этого заболевания.
Исследования ассоциаций в популяциях и семьях позволили выявить несколько генов, полиморфизмы в которых, возможно, являются факторам риска шизофрении. При анализе ассоциаций большинство исследователей сфокусировали свое внимание на генах, участвующих в биосинтезе и метаболизме нейротрансмиттеров, так как именно они могут участвовать в развитии психических заболеваний, в том числе, шизофрении, а также генах, расположенных в тех хромосомных локусах, для которых показано сцепление с шизофренией. Так как для шизофрении показано явление антиципации , которое связано с экспансией ди- и три- нуклеотидных повторов , в первую очередь анализ ассоциаций проводили для полиморфизмов, обусловленных разным числом повторов. Были обнаружены ассоциации с шизофренией полиморфизмов в генах из локусов 6p23 ( ген спино-мозговой атаксии типа 1, SCA1 ), 6p24 ( ген белка активатора транскрипции AP-2 ), 19p13 ( ген спинo-мозговой атаксии типа 6 (SCA6), 22q11-13 ( гены катехоламинметилтрансферазы hSKCa3 ), 9q34.3 ( ген дофамин-бета-гидроксилазы ), 12p ( ген dentatorubral-pallidoluysian atrophy B37 ), 15q14 ( ген a-7-никотин-ацетилхолинового рецептора ), 11q23.2 ( ген порфобилиноген-деаминазы ) [ Joo et al, 1999 ; Kowanishi et al, 2000 ; Breen et al, 1999 ; Ohmori et al, 1998 ; Tsai et al, 1999 ; Morris-Rosendahl et al, 1997 ; Freedman et al, 1999 ; Sanders et al, 1993 ], а также в гене рецептора серотонина 5НТ2А [ Spurlock et al, 1998 ], гене рецептора дофамина D3 [ Ebstein et al, 1997 ; Murphy et al, 1996 ], гене рецептора дофамина D4 [ Okuyama et al, 1999 ], гене рецептора нейротропина NT-3 [ Hattori and Nanko, 1995 ], гене серотонинового транспортера [ Lesch and Mosser, 1998 ] и многих других.
Появилось сообщение об ассоциации шизофрении с экспанисией CTG повторов и заменой А?Т в промоторной области гена NOTCH4 из локуса 6p21.3 [ Wei and Hemmings, 2000 ]. Однако обнаруженные ассоциации были подтверждены не во всех исследованиях [ Chen et al, 1999 ; Morris-Rosendal et al, 1997 ; Meissner et al, 1999 ; Meszaros et al, 1996 ], а для подтверждения или опровержения данных об участии тех или иных генов в развитии шизофрении требуются независимые исследования обширных выборок больных из разных популяций.
Смотрите также:
